肺干细胞和肺癌干细胞的研究进展

来源：中国肺癌杂志年10月第18卷第10期ChinJLungCancer,October,Vol.18,No.10

尹荟菁邓炯

本研究受国家自然基金委重大研究计划重点支持项目（No.）和国家自然科学基金面上项目（No.）资助

作者单位：上海，上海交通大学医学院病理生理系，细胞分化与凋亡教育部重点实验室（尹荟菁，邓炯）；上海，上海交通大学肿瘤微环境与炎症上海市重点实验室（邓炯）；上海，医院转化医学中心（邓炯）（通讯作者：邓炯，E-mail:jiongdeng

shsmu.edu.cn）

癌干细胞是目前癌症研究的热点之一。肺癌干细胞与正常肺干细胞有许多共同之处，包括自我更新能力和多分化潜能。许多癌干细胞分子标志为肺癌干细胞所共有，如CD、CD44、乙醛脱氢酶（aldehydedehydrogenase,ALDH）以及ATP结合转运蛋白G超家族成员2（ATP-bindingcassettesub-familyGmember2,ABCG2）。肺癌干细胞的扩增与作用不仅受胚胎干细胞途径如Notch、Hedgehog和Wnt调控，也受肿瘤信号途径如表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）、信号传导转录激活因子3（signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3）和磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase,PI3K）等的调控。由于癌干细胞在肿瘤复发、转移和耐药性等方面发挥着重要作用，揭示肺癌干细胞与正常干细胞的区别，鉴定并靶向癌干细胞特异性表面标志物及其介导的信号通路，将有望改善肺癌治疗效果和提高患者生存率。

肺干细胞；肺肿瘤；表面标志；信号通路；靶向治疗

肺癌的致死率为癌症中之最。肺癌就病理表型可分为两大类：小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%，主要有肺鳞癌和肺腺癌。肺癌患者的生存率低，手术或放化疗治疗之后容易复发，目前认为最主要的原因是癌干细胞的存在[1]。癌干细胞理论认为，癌干细胞虽然在肿瘤细胞中仅占小部分，但该细胞亚群具有癌症发生能力，具有自我更新、多分化潜能，是癌症发生发展的主要原因。该理论已被大量实验结果支持[2]，如肿瘤自我更新、肿瘤异质性、肿瘤治疗后复发以及对传统化疗药物的抗性等，这些现象均可用癌干细胞理论加以诠释。

癌干细胞首次发现于人血液型癌症，继而发现于实体瘤中。有研究人员从小细胞肺癌和肺腺癌患者的组织样本中分离出一群具有克隆形成能力的细胞（其占细胞总数的1.5%），将这些细胞注入裸鼠体内，可形成与原肿瘤相似的表型[3]。目前有许多方法可用于癌干细胞的研究，如利用癌干细胞表面特异性抗原（如CD、CD44、ALDH、ABCG2），通过流式细胞技术，可以分选出癌干细胞。干细胞具有将Hoechst荧光染料泵出胞外的能力，利用该特性，通过流式分析技术，可分选出侧群细胞（sidepopulation,SP）或富集干细胞群。侧群细胞具备很强的自我更新能力，其端粒酶活性较正常细胞高[4]，而保持高活性的端粒酶是癌细胞永生化的一个标志。癌干细胞具有抗化疗药物的能力，或耐药性，经药物处理依然能够存活下来细胞，具备许多类似干细胞特性，包括更强的克隆形成能力，表达CD，并富集在侧群细胞中[5]。

1肺干细胞

为探索肺癌干细胞，人们首先从正常肺干细胞着手。肺组织结构复杂，分为呼吸部和换气部，呼吸部主要包括气管、支气管、细支气管；换气部主要是肺泡。不同解剖结构有相应的肺干细胞，以维持该结构的功能。由于肺上皮更新较慢，证实肺干细胞较其它组织更为困难。因此，利用肺损伤模型研究肺干细胞的特性是较为常用的方法。肺干细胞的研究进展有如下几个方面（从肺近端往远端顺序进行）：①在肺近端（包括气管和支气管）气道基底细胞中驻有一亚群细胞（表达Keratin-5[6]和Keratin-14[7]），其在损伤后能迅速增殖，并呈现恶性表型。有报道，鳞癌频繁地出现在气管的近端，并与一类表达Keratin-5的细胞紧密相关[8]。②在距离气管的稍远处（气管中部）驻留着一类Clara细胞。Clara细胞具有始祖细胞的功能，在氧介导的肺损伤过程中，可分化成分泌细胞和纤毛细胞，以保护支气管免受进一步损伤[9]。不过，虽然Clara细胞具有多分化的潜能，但大多数Clara细胞不具备自我更新的能力[10]。③定位于肺细支气管（中部和较远端）的神经内分泌细胞，他们能够产生特殊的神经多肽并形成簇状结构，被称为神经小体。细支气管受损后，修复过程会引起神经内分泌细胞增殖异常[11]。然而，神经内分泌细胞不具备多分化的潜能[12]。小细胞肺癌频发于气管支气管的中部，癌细胞表达干细胞标志物CD44[8]，还表达Ca基因相关的肽，具有神经内分泌细胞的特征[12]。④在气管远端，尤其在细支气管末端和腺泡连接处，存在一群支气管肺泡干细胞（bronchioalveolarstemcell,BASC），其在肺组织损伤后会产生多种细胞亚群[13]。有研究[13,14]表明，肺腺癌和细支气管腺泡癌与BASC的异常增殖紧密相关。但目前还没有直接证据表明，肺肿瘤细胞起源于BASC细胞。此外，人肺组织具有一个干细胞池，表达c-kit抗原，这类干细胞在体内体外已被证实具有自我更新、克隆形成以及多分化潜能[15]。总之，在肺组织的不同部位驻有不同种类的肺干细胞群，以分化替代该部位受损细胞。

2肺干细胞与肺癌干细胞的关系