答案讨论EGFR突变的晚期NSCLC

一位55岁双肺转移的IV期、EGFR突变肺癌患者，2年前一线阿法替尼治疗，因不能很好耐受药物的不良反而将剂量减至30mg/d，疗效仍近乎于完全缓解。目前患者无肿瘤相关症状，阿法替尼仅有轻微的不良反应，包括间歇性甲沟炎和痤疮样皮疹，通过口服多西环素治疗。

与3月前的胸部CT相比，近期双肺多发结节略有增大，右下肺最大结节从4mm增大至5mm。患者无咳嗽，呼吸困难，疼痛，乏力，厌食和体重减轻的症状，在一家小型企业做全职工作，希望可以继续上班。

问题一：

一线阿法替尼治疗后肺部结节出现无症状性微进展，下一步作何选择？

继续阿法替尼治疗

肺活检进行耐药突变检测

血浆检测耐药突变

卡铂和培美曲塞化疗

奥希替尼80mg/d

A。

虽然影像学显示肺部结节缓慢进展(3个多月增长1mm)，但患者无症状，对治疗耐受良好。尽管影像学发现有耐药的早期表现，但还不足以达到大多临床医生认为的疾病进展和治疗失败，亚厘米大小肺结节活检具有一定的风险且成功率低，患者仅有肺部病灶时血浆基因检测敏感性低。因此目前推荐继续阿法替尼治疗，当明确疾病进展时再进行基因检测更为合适。

大量前临床和临床数据显示EGFRTKIs获得性耐药发生较为惰性，特别是TM介导的耐药。对于影像学进展缓慢而无临床表现的患者，如果靶向治疗耐受良好，指南推荐继续TKI治疗直至明确进展，一系列回顾性和前瞻性研究发现该治疗策略安全有效。奥希替尼靶向治疗耐受良好，有效率高，某种程度上改变了这种治疗策略，然而奥希替尼仅推荐用于TM耐药突变阳性的患者。肿瘤负荷小、活检可行性低且表现为惰性进展的患者，血浆基因型检测意义不大，此时更加推荐继续TKI治疗直至疾病明确进展。此外，研究发现CT图像上较小的变化（约1mm）可能是测量误差导致，除非它们是增长的大趋势的一部分。

患者继续阿法替尼治疗，复查发现肺部结节进一步缓慢增长，因太小而不能活检。6个月后复查发现右侧中等量胸腔积液，患者上楼梯时出现呼吸困难。

问题二：

接下来如何治疗？

继续阿法替尼治疗

治疗性胸腔穿刺，检测耐药突变

血浆耐药突变检测

卡铂和培美曲塞化疗

免疫检查点抑制剂治疗

B。

获得性耐药患者出现伴有症状的进行性加重的胸腔积液时，胸腔穿刺术常常可以改善症状，同时也能够获得耐药突变检测的标本，组织活检是公认的耐药基因检测方法，在该病例中更加推荐胸腔穿刺而非血浆检测。

患者目前影像学表现和临床症状均显示获得性耐药，需进行EGFRTM检测以明确下一步治疗方案：奥希替尼（TM阳性）治疗或者化疗（TM阴性）。AURA3研究显示对于组织活检TM获得性耐药突变阳性的患者，奥希替尼治疗疗效明显优于化疗（PFSHR0.3）。但是AURA3研究并未纳入细胞学检测标本如胸水中获得的细胞块，既往数据显示若细胞数足够多，可以用细胞学标本进行TM检测。

血浆游离DNA检测为一种可替代组织活检的非侵袭性检测方法，但有一定的局限性。血检可行性难以评估，在所提供的血标本中混有患者生殖细胞DNA，难以确定是否含有肿瘤组织DNA。若血检TM阳性，可直接开始靶向治疗，若检测结果为阴性则可能是假阴性，因为血检敏感性低于%。因此若血检阴性需再次组织活检进行TM检测。由于血浆检测存在局限性，推荐优先选择组织活检，在该病例中可通过胸腔穿刺来获得检测样本。

指南明确推荐获得性耐药的患者在开始后续治疗前首先进行TM检测，等待检测结果期间暂不治疗常令患者感到不安，通常在血液基因检测结果出来前直接开始化疗，这也有可能遗漏一些TM突变阳性的病例，因此收集肿瘤标本时应尽可能谨慎。免疫检查点抑制剂在EGFR突变肺癌患者中活性低，应留作一、二线化疗进展后使用。

患者基因检测发现EGFRTM突变阳性，开始给予“奥希替尼”治疗（80mg/d），耐受良好，2个月后复查发现所有可见的病灶治疗有效，4个月后复查持续有效，但是在左上肺邻近叶间裂处发现新的磨玻璃影，患者自身无症状。

问题三：

下一步治疗如何选择？

继续奥希替尼治疗

出现肺炎，停止奥希替尼治疗，给予糖皮质激素

疾病进展，停止奥希替尼治疗，开始新的系统性治疗

血浆检测耐药突变

A。

间质性肺炎是奥希替尼治疗相关性不良事件之一，肺部出现无症状磨玻璃影并不意味着需要停止治疗，一些患者反复出现肺部阴影，自身无症状，密切监测，不需要停止奥希替尼治疗或开始糖皮质激素治疗。

奥希替尼研发时特别减少了对野生型EGFR的抑制作用,从而减少了表皮生长因子受体介导的毒性,耐受良好。大多患者发现奥希替尼相比标准EGFRTKIs治疗发生皮疹和腹泻的几率更小。AURA3研究中仅3%的患者因不良反应减低剂量（80mg减至40mg）,7%的患者因不良事件导致剂量中止，接受奥希替尼治疗的患者中出现的罕见不良反应包括10例间质性肺疾病（4%；1-2级不良事件9例，5级不良事件1例）和10例QT间期延长（4%；1-2级不良事件9例，3级不良事件1例）。

科罗拉多大学最近一项研究发现:奥希替尼治疗期间出现的短暂无症状性肺部阴影不同于间质性肺疾病。该研究纳入20例接受奥希替尼治疗的患者，发现7例（35%）影像学上出现无症状肺部阴影。9周后复查阴影消失，继续奥希替尼治疗，尽管之后依然有可能复发。关于这种现象需要更深入的研究，对于无症状但影像学上有新的肺部阴影的患者需密切监测，如果进一步发展出现临床症状，需警惕间质性肺疾病的可能，也许需要糖皮质激素治疗。

患者继续服用奥希替尼治疗8个月后，再次发现肺部结节缓慢增长，由于患者自身无症状且治疗耐受好，继续治疗4个月，复查发现肝脏出现几处新的小转移灶。

问题四:

该患者接下来如何治疗？

继续奥希替尼治疗

改为厄洛替尼治疗

卡铂和培美曲塞化疗

免疫检查点抑制剂如纳武单抗、派姆单抗、阿特朱单抗治疗

C。

患者奥希替尼治疗后获得性耐药，接下来标准治疗方法为以铂为基础的联合化疗。

多数研究显示NSCLC患者EGFRTKI治疗获得性耐药后接受培美曲塞联合铂类治疗疗效肯定，IMPRESS是一项3期临床试验，共纳入名EGFRTKI获得性耐药的晚期肺癌患者，将他们随机分为铂/培美曲塞组和铂/培美曲塞联合吉非替尼组。两组中位PFS均为5.4个月，联合吉非替尼治疗组ORR为32%，安慰剂组为34%。

靶向治疗获得性耐药患者，开始化疗同时继续联合EGFRTKI治疗并无明显获益，同时也证明了化疗在该人群中的作用，这是IMPRESS研究的一项重要发现。AURA3研究对照组也显示培美曲塞联合铂类化疗具有同样的疗效。多项研究证实了靶向治疗获得性耐药后化疗的疗效，TKI治疗失败后化疗为标准治疗策略。

目前尚无证据支持奥希替尼治疗获得性耐药后再次转换为一代TKI如厄洛替尼治疗。有趣的是部分研究发现TM阳性患者奥希替尼治疗获得性耐药后TM突变会转变为阴性。然而这并不意味着肿瘤再次对一代TKIs如厄洛替尼敏感。TM转变为阴性反应了竞争性耐药机制如转变为小细胞肺癌或MET扩增的过度发展，一些前临床数据显示一线奥希替尼治疗的患者获得性耐药的机制为CS突变，TM突变阴性可能会对其他EGFRTKI有效，但这并未进入临床研究。

令人遗憾的是，EGFR突变肺癌患者接受免疫检查点抑制剂如纳武单抗，派姆单抗或阿特朱单抗治疗的疗效并不理想。一项回顾性研究纳入28例接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的肺癌患者，结果发现仅一名患者有效（3.6%）。最近一项Meta分析比较了例EGFR突变肺癌患者二线接受多西他赛治疗或免疫检查点抑制剂治疗疗效，结果发现并无总生存获益（风险比1.05,95%置信区间[CI]:0.70,1.55）。TATTONI期临床研究发现奥希替尼联合PD-L1抑制剂durvalumab治疗时间质性肺疾病发生率增加，提示奥希替尼和免疫检查点抑制剂治疗应间隔一定的时间。对于EGFR突变患者，PD-1和PD-L1抑制剂应留作一二线化疗失败后的治疗选择。