牛顿说：运动是相对的，也是绝对的！

爱因斯坦说：时间也是相对的！

大家都说靶向药很安全，其实，靶向药的副作用很多，说安全是因为化疗的副作用太多了。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKI)如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼，已成为EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)的一线治疗药物。

非小细胞肺癌，名字太长了，简称肺癌。小细胞肺癌会特殊注明。

奥希替尼也获批用于二线治疗EGFR-TM突变阳性的晚期肺癌。有钱人可以试试，因为他只能让肿瘤保持稳定的时间延长6个月（无进展生存时间：10.1月vs4.4月）。

相对于化疗，靶向药特有的不良反应是：皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔粘膜炎、肝损伤、间质性肺疾病等。

1.消化系统不良反应

1.1腹泻发生的频率较高，甚至可能出现临床上较为严重的腹泻。

治疗前无腹泻而治疗后出现腹泻症状者，或治疗前已有腹泻而治疗后腹泻症状显著加重者，均应考虑药物导致腹泻的可能性。但诊断需要排除感染、肿瘤本身引起的腹泻。

预防：治疗期间应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；一般不得服用泻药。这话不严谨，大白菜里面有纤维，也要忌食？

1.2肝损伤发生率在5%~55.3%，结核药肝损伤的江湖地位可能不保。除阿法替尼以外，多数靶向药主要通过肝脏(cytochromeP，CYP)酶系代谢。

潜伏期可短至数日、长达数月，药物和肝损伤的关系比较隐秘（就像地下恋情）；药物可以导致目前已知的所有急性、亚急性和慢性肝损伤类型。

分型

(1)肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN（正常值上限），且R≥5；

(2)胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2；

(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2R5。

R=(ALT实测值／ALT正常值上限)／(ALP实测值／ALP正常值上限)。

因肝损伤停药后，能否再用或换成其他的同类靶向药进行治疗，目前没有明确的共识和推荐。

2.皮肤

因为表皮生长因子受体存在于所有正常上皮和部分间叶来源的细胞(包括表皮角质形成细胞、外毛根鞘和皮脂腺)，所以，靶向药对皮肤及其附属器官具有特殊的毒副反应。

可引起皮疹／痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒和指甲／甲周组织的炎症，以皮疹／痤疮样皮疹和甲沟炎两类不良反应最为常见。

加重不良反应的因素：

阳光暴晒（建议使用防晒系数：sunprotectionfactor,SPF≥30的广谱防晒用品）

同期进行放射治疗

皮肤保湿不充分（温水洗浴后适当涂抹保湿乳霜）

老年人

曾接受细胞毒药物治疗导致皮肤屏障改变的患者等。

皮疹/痤疮样皮疹多在靶向药物治疗后1周-2周发生，常发生于皮脂腺丰富的部位（颜面、胸、背部等）；多伴有瘙痒和皮肤干燥。

痤疮样皮疹与寻常痤疮具有差异，靶向药所致的皮疹形态单一，以丘疹脓疱疹为主，可伴有瘙痒。

指甲改变多出现在初始治疗后4-8周，通常由指（趾）甲根部的边缘开始出现红肿、疼痛，之后两侧甲沟逐渐有发炎、溃疡、出现化脓性肉芽组织等症状，使指（趾）甲内嵌，造成患者活动不便。

治疗

国外有文献推荐：

痤疮样皮疹1级：1%-2%的红霉素；

2级痤疮样皮疹：口服土霉素mgbid。

治疗瘙痒时，可使用的抗组胺药包括：左西替利嗪5mgqid、地氯雷他定5mgqid、苯海拉明25mg-50mgtid、羟嗪25mgtid或非索非那定60mgtid。

重度瘙痒者可使用γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid,GABA）受体激动剂（如果患者有肾功能损害则调整），如加巴喷丁每8小时mg或普瑞巴林每8小时50mg-75mg；三环类药物，如多西平每8小时25mg-50mg、阿瑞匹坦三次：第1天mg，第2天和第3天各80mg。

治疗1级甲沟炎：可外用1%红霉素、1%四环素、1%氯霉素和碘软膏和20%硝酸银。

3.口腔粘膜炎

常在用药开始第13-19天出现。病人口腔粘膜出现红斑、水肿、糜烂，逐渐形成点状、片状溃疡，可累及上下唇、双颊、舌、口底粘膜；溃疡表覆伪膜、渗血，引起疼痛甚至吞咽困难、味觉异常等。

中国的口腔现状：很多人嘴巴不干净，很多人嘴巴不卫生。口腔保健很重要，好好刷牙。

患者自用药起，每天自行完成口腔检查、口腔清洁，均衡营养，保证水的摄入，禁抽烟喝酒（常识），禁用含有酒精的含漱剂（刺激性大），唇部干燥可使用无刺激性油膏（唇膏了解一下）。

治疗

国外指南或文献的推荐：

1级：餐后可使用苄达明含漱液（很难买到）。可使用帕利夫明（很难买到）。

3级：如严重疼痛影响生活，可局部给予2%吗啡含漱剂（很难买到）、0.5%多虑平含漱液（很难买到）。

4.间质性肺疾病

肺泡上皮有表皮生长因子，你现在把它抑制了，逻辑上必然影响肺泡的修复，从而导致间质性肺炎。

危险因素：

男性，近期放化疗史；吸烟史；年龄≥55岁；

体力状态(performancestatus，PS)评分2分（0分最好，4分最差，类似心功能评分）；

影像学检查显示正常肺组织50％；有间质性肺疾病病史；肺气肿或慢性阻塞性肺病；肺部感染；

被诊断为癌症的时间短(6个月)；合并心血管疾病。

潜伏期

快：用药数天至数周即有明显临床表现的急性或亚急性起病，甚至短期内危及生命。

慢：也可表现为慢性隐匿起病，逐渐进展至呼吸衰竭，发现时已属不可逆转阶段。

复杂性

合并感染，间质性肺炎加重。

停药，肺癌可能加重，与间质性肺炎有时候不好鉴别。

症状

（1）咳嗽：82%-90%的患者干咳或有少量粘痰；

（2）呼吸困难：多数患者表现为隐匿起病，活动后呼吸困难；

（3）发热：以低热更为常见；

（4）通常没有肺外表现，可有食欲减退、消瘦、乏力等；

（5）最终可导致严重的双肺纤维化（蜂窝肺），引起呼吸衰竭、肺心病。

查体

可闻及双下肺吸气末捻发音或湿啰音。

肺功能

限制性通气功能障碍和弥散功能降低。

胸部CT影像学

缺乏特异性，可有急性弥漫性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎等的影像学改变特征。

诊断

（1）近期使用过靶向药；

（2）临床表现，影像学，病理学提示间质性肺炎；

（3）除外其他病因；

（4）停药后症状好转；

（5）重新使用该药物，症状再发（这个不好尝试吧？）。

处理措施：

（1）立即停药；若有引起或加重间质性肺炎的合并用药（如博来霉素、胺碘酮等），可换用其他药物；

（2）确诊或高度怀疑，应立即开始以糖皮质激素治疗

①1级：密切监测，一旦恶化，按2级-4级治疗；

②2级：起始泼尼松龙0.5mg/kg/d-1.0mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少6周；

③3级：起始泼尼松龙1.0mg/kg/d-2.0mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周；

④4级：甲泼尼龙mg/d-1,mg/d冲击治疗，3天后泼尼松龙1mg/kg/d-2mg/kg/d，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周-10周；

（3）经验性抗生素抗感染治疗；

（4）氧疗：参照慢阻肺氧疗指征，静息状态PaO2≤55mmHg，或指脉氧≤88%的患者接受长程氧疗，氧疗时间15h/d；

（5）严重者呼吸机治疗。

再次用药问题

在肺部损害缓解前不宜再次使用靶向药。

建议3级以上患者永久停药。

1级-2级患者，待肺间质损伤消退或治愈后，权衡利弊后，且在没有其他种类全身系统治疗药物可以选择的情况下，可再次使用，治疗期间需密切观察病情，如果再次发生间质性肺炎，则永久停药。

预防

参考文献：中国抗癌协会肺癌专业委员会.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,,22(2):57-81.

专家共识全文

EGFR-TKI不良反应管理专家共识

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