早在19世纪90年代，美国外科医生WilliamColey采用Coley毒素治疗肿瘤，开启了肿瘤免疫治疗的先河。在《科学》杂志年十大科学突破中，肿瘤免疫治疗位居首位。随着免疫检查点抑制适应症的迅速发展，免疫检查点抑制剂（ICIs）将晚期肿瘤的药物治疗向前推进了一大步，也为肿瘤免疫治疗带来了新的生机。

然而，研究发现，ICIs在增加免疫系统攻击肿瘤细胞活性的同时，导致患者的健康组织更易受到攻击，美国Vanderbilt大学医学中心Johnson等报告，ICIs经常引起具有不同临床表现和严重程度的免疫毒性作用。那么，如何规范ICIs的临床应用，如何做到科学管理ICIs的相关毒性作用，是临床医生亟需解决的问题。

在年CSCO指南会上，来自山东第一医院的王俊教授便对ICIs相关的毒性管理问题给出了答案，分别从“目录”、“特殊人群筛查与基线检查”、“毒性管理和毒性监测”以及“附录”四大部分对版指南的更新内容展开了详细解读，同时对该指南存在的问题进行了深入分析。

01

“目录”调整

1.增加了“胰腺毒性”：在“常见与少见毒性管理”由原来的13节增加至14节，分为常见毒性和少见毒性两大类。

常见毒性（9种）：内分泌毒性、反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）、肺毒性、肝脏毒性、胃肠毒性、胰腺毒性、输注反应、骨关节与肌毒性、皮肤毒性；

少见毒性（5种）：眼毒性、神经毒性、心脏毒性、血液毒性、肾脏毒性。

2.删除“中国人群的毒性数据”：将中国人群的毒性特征穿插在各个小节中，增加“常用免疫抑制剂的用法、用量和适应症”。

02

“特殊人群筛查与基线检查”调整

1.特殊人群筛查：将“更换ICIs治疗的患者”删除，将“一般状况较差的患者”改为“行为状态评分（PS）≥2”。

2.基线检查

（1）在“一般情况”中的Ⅰ级推荐中，增加“全面询问病史，包括肺纤维化、结核、新型冠状肺炎”。

（2）在“一般血液学检查”中的Ⅱ级推荐中，增加“既往有肺部疾病的患者，建议检测C反应蛋白（CRP）、炎症因子”。

（3）在“类风湿性/骨骼肌”中的Ⅲ级推荐中，增加“根据临床情况，考虑CRP、血沉（ESR）或肌酸磷酸激酶（CPK）检查”。

03

“毒性管理和毒性监测”调整

1.毒性分级管理原则

延续版根据G1~G4级判断患者是否住院，是否暂停或停用ICI，以及如何使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂。

2.皮肤毒性

将年版的“皮肤毛细血管增生症（CCEP）”医学名词更改为“反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）”，在G1~G3级的Ⅰ级推荐中，强调了“对于易摩擦部位可用纱布保护，避免出血，破溃出血者可采用局部压迫止血治疗”，同时对G3级的RCCEP描述由“多个结节，伴有感染”更改为“呈泛发性，可并发感染，可能需要住院治疗。”

3.肝脏毒性

在“注释”中新增中国人群的IMH（ICI-inducedImmuneMediatedHepatitis，IMH）数据，新增IMH的分型，并针对各个分型的不良事件（AdverseEvent，AE）处理进行了详细描述。

4.胰腺毒性

新增“无症状性淀粉酶、脂肪酶升高”和“急性胰腺炎”的两类毒性处理的指南推荐。两类胰腺毒性管理基于生化指标、症状和体征、影像学检查结果综合判断。

5.肺毒性

在“注释”中强调“对高危人群进行重新定义，如联合治疗、鳞癌、COPD或肺纤维化病史、胸部放疗史、基线AEC（外周血嗜酸粒细胞绝对计数）高水平的患者，也对糖皮质激素与ICIs的应用做了更详细的阐述。”

6.炎性关节炎

将年版的“类风湿性关节炎”医学名词更改为“炎性关节炎”，在G2级的Ⅱ级推荐中强调要“根据受累关节的部位和数目，考虑关节局部使用类固醇激素，检查早期骨损伤情况。”

7.肌炎或肌痛

将“肌炎”和“肌痛”拆分，并做了更详尽的描述。在“肌炎”的患者中强调不仅要检测磷酸肌酸激酶，同时要检测心肌酶谱。

8.肾毒性

强调需要鉴别其他药物造成的肾毒性，对G2级的Ⅰ级推荐中对激素使用情况进行了限定，强调60~80mg/天，同时对G3~G4患者建议做肾脏活检，而对恢复到G1级的患者可以重启ICI治疗。

9.心脏毒性

将年版的G1级改为“亚临床心肌损伤”，并细化了描述及推荐级别的相关内容：

Ⅰ级推荐采用主动监测策略，完善心脏损伤生物标志物、利钠肽（BNP或NT-proBNP）、D-二聚体、炎性标志物等检测，在Ⅱ级推荐中，强调如无症状性心肌炎诊断成立，立即给予甲基泼尼松龙治疗（初始剂量1~4mg/kg/d），持续3~5d后逐渐减量，心脏损伤生物标志物回复基线水平后继续激素治疗2~4周。

而G3~G4级患者强调心律失常伴有明显心律下降要及时安置起搏器，呼吸障碍患者要给予呼吸支持。

10.血液毒性

加强了糖皮质激素、血小板生成素受体激动剂、免疫球蛋白的应用，强调严重血液学毒性问题应联合多学科会诊，同时强调了延迟性、严重致死性血液学毒性的问题。

11.毒性监测

加强炎症因子、器官损伤标志物、器官功能相关指标的检测，特别强调了既往有器官损伤患者的毒性监测。

04

“附录”调整

1.补充修改附录1“重启免疫检查点抑制剂治疗所致毒性”

对皮肤、甲状腺、垂体的功能异常情况，针对G3级以上患者可考虑重启，针对肝脏毒性患者，如果既往使用CTLA-4单抗或联合PD-1/PD-L1单抗，当毒性降低至G1以下，可以考虑恢复PD-1/PD-L1单抗治疗。而对于G3~G4级神经毒性的患者，则永不重启。

2.新增附录2“常用免疫抑制剂的用法、用量和适应症”

增加了“皮质类固醇、抗TNF-α药物、α-4β-7整联蛋白抑制剂含霉酚酸酯的药物、γ球蛋白”的使用情况。

在报告最后，王俊教授坦言，目前来看，该指南中的推荐均为2A类证据，缺乏高级别的证据和前瞻性、多中心、大样本、干预性临床研究证据；同时，指南中多学科合作仍然不足，也存在部分内容未纳入的问题。

对此，他期待今后加强多学科合作，进一步完善指南内容。相信在版免疫检查点抑制剂毒性管理指南的保障下，免疫检查点抑制剂的临床应用能够更加顺利的开展，最大程度上规避严重不良事件的发生，为肿瘤免疫治疗保驾护航。

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