YoshikoUrata,NobuyukiKatakami,SatoshiMorita,ReikoKaji,HiroshigeYoshioka,TakashiSeto,MiyakoSatouchi,YasuoIwamoto,MasashiKanehara,DaichiFujimoto,NorihikoIkeda,HaruyasuMurakami,HarukoDaga,TetsuyaOguri,IsaoGoto,FumioImamura,ShunichiSugawara,HideoSaka,NaoyukiNogami,ShunichiNegoro,KazuhikoNakagawa,andYoichiNakanishi

目的：表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶是非小细胞肺癌治疗中非常重要的靶点。许多EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）最近被批准上市，吉非替尼和厄洛替尼均是最著名的一代EGFR-TKIs.本随机III其临床试验旨在探索这两组不同的EGFR-TKIs的不同。

患者及方法：既往接受过治疗的肺腺癌患者被随机分配到接受吉非替尼组或厄洛替尼组。本研究旨在探究吉非替尼的对比厄洛替尼的非劣效性。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。

结果：名患者被随机化，其中例患者（71.7%）具有EGFR突变。所有的基线特征（除体力状态外）均在组间均衡。吉非替尼和厄洛替尼的中位PFS和总生存时间分别是6.5和7.5个月（风险比[HR]1.；95%CI,0.~1.;p=0.）及22.8和24.5个月（HR,1.;95%CI,0.~1.;p=0.）。吉非替尼和厄洛替尼的反应率分别为45.9%和44.1%。在EGFR突变阳性患者中接受吉非替尼治疗的患者对比接受厄洛替尼治疗的患者，PFS时间分别是8.3和10.0月(HR,1.;95%CI,0.~1.;p=0.)。主要的3、4级毒性反应分别是皮疹（吉非替尼组2.2%vs.厄洛替尼组18.1%）和ALT/AST比值增高（吉非替尼组6.1%/13.0%vs.厄洛替尼组2.2%/3.3%）。

结论：根据事先选定的标准，本研究并未显示出吉非替尼对比厄洛替尼在肺腺癌患者的PFS方面具有非劣效性。

肺癌是全球癌症相关性死亡中位于首位1。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌类型的85%，而腺癌是非小细胞肺癌中最常见的类型2。EGFR酪氨酸激酶治疗靶点领域的发展已经成为非小细胞肺癌——尤其是肺腺癌——最重要的临床进展。

吉非替尼和厄洛替尼均具有笨氨喹唑啉结构，可以可逆性的与EGFR的ATP结合口袋相结合，并且均为一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。厄洛替尼的推荐剂量及最大耐受剂量相同（mg/d）,而吉非替尼的最大耐受剂量是他的标准推荐剂量（mg/d）的三倍。

EGFR-TKIs疗效相关的研究在十年前已经开展。随着时间推移，可获得较佳EGFR-TKI疗效的临床病理特征逐渐被报道，包括腺癌、女性、非吸烟和亚裔患者3,4。研究同时表明，在EGFR基因酪氨酸激酶阈的许多肿瘤的体细胞突变带来了EGFR-TKI的获益5,6。EGFR-TKI目前在EGFR突变阳性患者的非小细胞肺癌的治疗中非常重要，尽管在相当长时间内，他的使用乃是根据患者的临床背景。

吉非替尼的II期临床试验IDEAL13显示在日本人群亚组中反应率（RR）为27.5%，较日本人群中的反应率为高。作为该数据的结果，吉非替尼在年被批准用于二线及之后的治疗。4年后，吉非替尼对比最佳支持治疗(BSC)在既往接受过治疗的非小细胞肺癌的一项大型III期试验——ISEL中，中位OS时间吉非替尼租组为5.6个月，而BSC组为5.1个月，HR=0.89；p=0.。与吉非替尼不同的是，在BR.，一项对比厄洛替尼与安慰剂在既往治疗过的非小细胞肺癌的随机III期试验中，厄洛替尼延长了生存期（中位OS，厄洛替尼6.7个月vs.BSC4.7个月，HR=0.70，p=0.）。厄洛替尼年随后在日本被批准上市。在准备本实验时，这两种药物在日本均作为二线及其后治疗的标准用药，且EGFR突变的观察在日本并不广泛。并没有前瞻性的III其临床研究直接对比吉非替尼和厄洛替尼在治疗进展期肺腺癌的疗效。因此，我们设计了本多中、随机、III其临床试验来探寻吉非替尼对比厄洛替尼的非劣效性。

患者选择

符合以下条件的患者认为合格：组织学或细胞学证实的腺癌，IIIB期或IV期（AJCC6）或术后复发的患者，既往接受过至少一种方案的化疗，未应用过EGFR-TKI治疗，具有可测量病灶，年龄≥20岁，ECOG评分0~2分，并且器官功能良好。排除标准为：肺ＣＴ显示具有放疗所致的间质性肺炎或肺纤维化，近２周接受了纵膈或肺部的放疗，大量的或难以控制的胸水／心包积液或腹水，具有活动性感染的证据，水样便，肠麻痹或肠梗阻，有症状的脑转移，活动性双重癌，不能经口服药，严重的心脏疾病，严重的精神疾病，或其他由主治医师认为不适宜纳入本实验的情况。由于PMDA限制了吉非替尼必须在EGFR突变患者中应用，本协议于年12月修正，导致只有EGFR突变患者可以参加本实验。所以入组患者均签署纸质知情同意书，并且研究协议经WJOG协议审核委员会的批准且每一个参与机构均可审核。

治疗计划

患者由中心动态随机分配法根据性别、分期、EGFR突变状态、ECOG评分、吸烟室、化疗线数及机构等因素，1:1随机分配至厄洛替尼（mg/d）组或吉非替尼（mg/d）组。治疗将持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应或患者及医师要求停止治疗。根据患者的毒性反应，厄洛替尼的剂量可以减少至mg和50mg，吉非替尼的剂量可以减少至mg隔日一次或mg每3日一次9-11。

终点

本研究为开放性的、多中心的、随机III期临床试验，其主要的研究终点为无进展生存期（PFS），由观察者评估吉非替尼对比厄洛替尼的非劣效性。次要终点为包括：OS，观察者评估的RR，疾病控制率（DCR），安全性，以及至治疗失败时间（TTF）。

评估

基线评估包括完整的临床病史和物理检查，ECG，ECOG评分，CBC，血生化，血气分析，肺腹CT扫描，脑磁共振或CT，以及骨扫描或PET。根据研究方案，在治疗过程中，患者需要每4周接受一次肺腹CT检查，并且在3-6个月的治疗过程后，根据脑转移的症状接受头MR或CT检查。根据RECIST1.1评估治疗效果。我们应用了一种随机采样法来对1/3的患者进行采样。PFS和反应的外部审核由不清楚具体治疗措施的专家使用CT影片进行。毒性反应的评估根据CTCAE3.0标准执行。

研究设计和统计学分析

通过估计来自Cox回归模型的HR和双边95%可信区间，调整除了研究者中心之外的随机分配因子，在全分析集（FAS）群体中分析该研究的主要终点PFS。FAS患者群体包括所有入组的患者，并排除在入组后不满足本研究的纳入标准因此不适合包括在分析中的患者。安全性群体定义为所有接受至少一次研究药物的患者。该试验设计为证明吉非替尼对比厄洛替尼的非劣效性，定义的非劣效性边界为HR=1.30。也就是说，如果调整的HR的95%CI的上限小于1.30，则可以推断非劣效性。假设在两个治疗组中经过1年的随访及3.5年的累计，中位PFS为4个月，则在每个治疗组中需要名患者才可以在80%统计学效能、双边显着水平p=0.05的情况下显示出非劣效性。考虑到潜在可能的脱落，样本量设置为名患者（每组名患者）。没有进行中期分析的计划。通过KaplanMeier方法分析生存曲线（PFS，OS和TTF），并通过Cox回归模型和对数秩检验在组之间进行比较。使用Brookmeyer和Crowley方法计算中位PFS，OS和TTF的95%CI。应用PFS的计划亚组分析以检查治疗组与下列因素中的每一个的相互作用：性别，临床分期，ECOG评分，吸烟状态和EGFR突变状态。使用x2检验在两个治疗组之间比较患者特征（即，年龄，ECOGPS，性别，临床分期，既往治疗，EGFR突变状态和吸烟状态）和肿瘤反应。使用Fisher精确检验比较毒性发生率。所有p值都是双侧的。使用SASforWindows，版本9.3（SASInstitute，Cary，NC）进行统计分析。

患者

从年7月至年10月，名患者从日本63家医院入组（图1）。2名患者由于先前未进行化疗因此从最终分析中排除（每组一名患者）。因此，名和名患者分别随机分配至吉非替尼组和厄洛替尼组，在FAS中约70%的患者为EGFR突变阳性。

除PS外，基线特征（表1）在治疗组之间均衡。名接受了研究治疗的患者（吉非替尼，n=;厄洛替尼，n=）可用于毒性分析。在收集数据的截止日期（年10月28日），每组中10.4%的患者继续接受研究治疗。未完成方案治疗的最常见原因是疾病进展，并且在任一组中均未观察到分离。吉非替尼和厄洛替尼组中各有33和32名患者由于毒性而停止治疗。吉非替尼和厄洛替尼的中位随访时间分别为25.1个月（95%CI，22.1~30.1个月）和26.5个月（95%CI，21.9~35.1个月）。

疗效

吉非替尼与厄洛替尼在FAS中的中位PFS，TTF和OS时间分别是6.5和7.5个月（调整的HR，1.;95%CI，0.~1.;未调整的HR，1.;95%CI，0.~1.）和5.3个月（HR，1.;95%CI，0.~1.）和22.8和24.5个月（HR，1.;95%CI，0.~1.）（图2）。因为吉非替尼的PFS的调整HR与厄洛替尼相比不低于非劣效性边缘（HR，1.30），所以这项研究不符合主要终点。吉非替尼和厄洛替尼的RR分别为45.9%和44.1%，DCR分别为70.9%和75.3%（表2）。在FAS中PFS的计划亚组分析并未显示治疗上的具有显著的统计学差异，尽管治疗与年龄具有显着的相互作用（图3A）。然而，年龄（≤和＞65岁）和治疗之间的相互关系的p值在统计学上无意义（p=0.）。对随机抽样患者的PFS和反应率进行外部评估，结果显示了与原始数据相同的趋势。在研究开始时，选择EGFR突变状态作为分离因子之一。EGFR突变阳性组患者由具有一个主要EGFR突变（Ex19del或LR）的患者组成。EGFR突变阴性组由具有野生型EGFR或EGFR非Ex19del或LR突变的患者组成。在FAS数据分析后，我们通过原始病例报告表检查EGFR突变状态。几个患者表现出罕见的突变或双突变，包括TM。为了阐明EGFR的状态和对每种EGFR-TKI的影响，我们将EGFR突变状态重新分类。名患者显示至少一种EGFR突变。例患者显示单个LR突变（吉非替尼，n=92；厄洛替尼，n=80），名患者显示单个Ex19del突变（吉非替尼，n=90；厄洛替尼，n=）。12例患者显示双重突变（吉非替尼，n=6；厄洛替尼，n=6），包括3名LR加Ex19del，4名LR加异常突变，3名LR加TM，1名Ex19del不常见的突变，1名Ex19del加TM。25名患者显示出少见的突变。在亚组分析中，EGFR突变阳性组包括所有EGFR突变的患者，其中包括常见突变，罕见突变和双重突变。在至少有一种EGFR突变的患者中，吉非替尼组与厄洛替尼组中的中位PFS，OS，RR和DCR分别为8.3和10.0个月（HR，1.;95%CI，0.~1.;p=0.;图4A），26.5和31.4个月（HR，1.;95%CI，0.~1.;p=0.；），58.9%和55.0%（p=0.），和81.7%和84.4%（p=0.）。对EGFR基因突变的探索性亚组分析显示，对于吉非替尼和厄洛替尼，PFS，RR和DCR分别为11.1和11.5个月（HR，1.;95%CI，0.~1.;p=0.），65.4%和65.1%（p=0.），和83.3%和91.6%（p=0.）。当局限于LR突变时，吉非替尼与厄洛替尼的PFS，RR和DCR分别为8.1和8.5个月（HR，0.;95%CI，0.~1.;p=0.），57.5%和46.3%（p=0.），分别为81.3%和79.1%（p=0.）。在具有罕见突变的亚组（n=25）中，吉非替尼与厄洛替尼的中位PFS，RR和DCR分别为6.4和5.3个月（HR，1.;95%CI，0.~2.;p=0.），25.0%和42.9%（p=0.），66.7%和71.4%（p=0.）。在EGFR野生型亚组（n=98）中，吉非替尼与厄洛替尼的中位PFS，RR和DCR为2.0和1.7个月（HR，1.;95%CI，0.~1.;p=0.），2.3%和12.2%（p=0.），和34.9%和53.7%（p=0.）（表2，图4B和4D）。在限制于EGFR突变的亚组的探索性亚组分析中，FAS中的PFS的亚组分析没有显示治疗上具有显著地统计学差异，尽管治疗与年龄的具有显着的相互作用（图3B）。然而，年龄（≤和＞65岁）和治疗之间的相互作用试验的p值在统计学上并不显著（p=0.）。

毒性

表3列出了主要毒性。3级皮疹的发生率在吉非替尼组（2.2%）低于厄洛替尼组（18.1%）。吉非替尼组的3级或4级天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的发生率分别为6.1%和13.0%，厄洛替尼组分别为2.2%和3.3%。肝功能毒性在吉非替尼组中比厄洛替尼组更常见。报告每组中4%的患者发生间质性肺病（ILD），3名厄洛替尼组中的患者具有5级ILD。在任何特异性毒性测量的发生率中，吉非替尼和厄洛替尼之间均没有显著差异。计算了每个患者的总体最坏级别毒性（任何毒性），并且吉非替尼组显示出比厄洛替尼组显着降低的毒性倾向（p0.）。

研究后治疗

总的来说，厄洛替尼组的76.4%和吉非替尼组的78.5%接受了后续治疗。在厄洛替尼和吉非替尼组之间接受抗癌药或放疗患者的百分比没有显着差异。在吉非替尼组，17.2%的患者接受了另一种EGFR-TKI，21.5%的患者接受了相同的EGFR-TKI。在厄洛替尼组，10.0%的患者接受另一个EGFR-TKI，27.5%的患者接受相同的EGFR-TKI。

据我们所知，这是第一个前瞻性随机III期研究，直接比较在治疗的肺腺癌患者中两个第一代EGFRTKI，吉非替尼和厄洛替尼。我们的研究结果不满足主要终点，即吉非替尼与厄洛替尼在肺腺癌患者的PFS方面的非劣效性。

本研究包含七个分层因素。许多分层因素可能破坏临床试验中的随机分配（例如，统计功效的损失和统计检验的有效性）。然而，更重要的是，根据关键的预后或预测因素（包括机构）确保治疗组之间的可比性。因此，我们的研究使用集中动态随机分配方法，以最大限度地减少过度分层问题，以实现这些许多因素之间的组之间的可比性。

在日本，吉非替尼在年获得批准，并在厄洛替尼在年批准时被广泛和普遍使用。关于不良反应，吉非替尼似乎显示比厄洛替尼更温和的不良事件；厄洛替尼的成本是日本吉非替尼成本的1.5倍。基于这些因素，我们将我们的试验设立为非劣效性临床试验。

主要终点为阴性结论的一个原因可能是试验设计中的低估（即，我们基于III期ISEL7和BR.试验的PFS的估计）。因此，两种EGFR-TKI的PFS估计为2~4个月。然而，结果显示PFS时间为6.5个月（吉非替尼组）和7.5个月（厄洛替尼组）。样本量的估计可能太小了，不能得出固定结论。

在年，当计划进行这项研究时，EGFR突变的测试在日本既不常见也不一致12。许多最近的报道表明EGFR-TKIs和EGFR突变的效应之间有很强的关系，导致我们着眼于EGFR突变阳性群体的数据。

我们的研究包括例EGFR突变阳性患者（FAS的71.7%）。虽然只是一部分的亚组分析，我们能够进行最大的前瞻性头对头试验来比较两种EGFR-TKIs对EGFR突变阳性患者的疗效。我们将患者分为以下亚组：仅LR突变（n=），仅Ex19del突变（n=）和非常见突变（n=25）。无论哪个亚组，分析均未显示吉非替尼组和厄洛替尼组之间PFS的具有统计学上的显着性差异。Ex19del亚组比LR突变亚组从数字上显示了更好的PFS和更佳的应答13-16。已经报道，厄洛替尼和阿法替尼对于Ex19del的患者比LR更有效9,10。关于吉非替尼治疗的先前报道发现Ex19del和LR之间PFS的不具备显着差异。相比之下，我们的吉非替尼数据表明，吉非替尼对于Ex19del的患者的PFS比LR显示出更好的PFS。这可能表明当用EGFR-TKI治疗时需要区分Ex19del和LR群体。尽管EGFR野生型群体的样品量较小，但厄洛替尼组的反应率（RR）至少为10%，即使在二线或随后的治疗中也是如此。然而，吉非替尼在野生型人群中几乎没有反应。

在截止日期时，在FAS和EGFR突变阳性亚组中，吉非替尼和厄洛替尼之间没有观察到OS的差异（图2B）。虽然这些数据是不成熟的，并且该临床试验缺乏检测OS方面统计学差异的能力，但是仍将保证公布最新的OS结果。

两种药物耐受性良好。厄洛替尼和吉非替尼组最常见的3级或4级毒性分别为皮疹和ALT/AST升高。无论程度，ILD的发生率没有显着差异。本结果是基于厄洛替尼和吉非替尼之间的直接比较，并且本数据与既往来自其他EGFR-TKI的评估一致9,10,14,15。

总之，我们的研究不能证明厄洛替尼和吉非替尼之间的PFS统计学上的非劣效性。亚组分析包括突变状态没有揭示任何人群在吉非替尼和厄洛替尼相比临床疗效有显着差异。这表明，虽然没有证明是统计学上的非劣性，考虑到吉非替尼更温和的副作用，吉非替尼仍可以作为EGFR突变阳性肺腺癌患者的一种治疗选择。

AUTHORS’DISCLOSURESOFPOTENTIALCONFLICTSOFINTEREST

Disclosuresprovidedbytheauthorsareavailablewiththisarticleat







































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