摘要：癌症支持疗法多国协会（MASCC）00年免疫相关不良事件管理：肺毒性（1）（01-3-9）。

◆与CTLA-4和PD-1途径相关的免疫检查点是免疫激活的关键调节剂。这些途径通过抑制活化的T细胞来抑制免疫反应，从而确保更均匀和受控的免疫反应，并避免免疫反应过度和自身免疫。癌细胞通常通过各种免疫破坏机制来利用这些调节控制，从而促进免疫逃逸和肿瘤存活。免疫检查点抑制剂（ICI）有效地阻断了负性调节信号，从而增强了免疫攻击和杀死肿瘤的能力。这个过程是一把双刃剑，其中释放监管控制被认为既负责ICI治疗的疗效，又负责免疫相关不良事件（IrAEs）的驱动力。这些不良的免疫反应是常见的，通常是低度的，并可能影响几乎每个器官系统。在早期的临床试验中，很少描述肺IrAEs。但是，随着临床应用的不断扩大和含ICI的治疗方案越来越复杂，人们越来越认识到肺部事件，特别是肺炎。ICI相关的肺损伤在临床上与其他类型的肺毒性不同，并可能在晚期疾病阶段导致死亡。因此，有关肺IrAEs的关键特征和最佳治疗的知识对于取得良好的结果至关重要。这篇综述概述了肺IrAEs，包括危险因素和流行病学，以及ICI相关性肺损伤的临床，影像学和组织病理学特征。还强调了ICI相关肺损伤的管理原则，包括目前对类固醇难治性肺炎的共识以及在这种情况下使用其他免疫调节剂的共识。

◆越来越多的证据支持免疫监视和免疫耐受是癌症发展和进展的关键因素。这些观察结果重新引起了人们对开发控制内源性免疫和倾斜免疫平衡以增强肿瘤杀伤的策略的兴趣。一种策略是利用肿瘤相关的配体及其在T细胞上的相应抑制性受体（统称为免疫检查点）。与CTLA-4和PD-1途径相关的免疫检查点是免疫激活的关键调节剂，两者均起到抑制免疫反应的作用。突变的癌细胞可以通过PD-1和CTLA-4途径有效“劫持”免疫检查点激活，从而使肿瘤细胞能够逃避正常的免疫监视，并逃脱抗肿瘤T淋巴细胞的免疫破坏。认识到PD-1和CTLA-4途径可作为治疗靶点已导致成功推出了称为免疫检查点抑制剂（ICI）的新型药物。在过去的十年中，ICI迅速发展，包括CTLA-4抑制剂ipilimumab；PD-1抑制剂nivolumab和pembrolizumab;PD-L1抑制剂atezolizumab，avelumab和durvalumab已被FDA批准用于多种实体肿瘤和血液恶性肿瘤的治疗。这些药物代表了一种治疗模式转变，其中T细胞而不是癌细胞成为治疗靶标。

◆利用人体自身的免疫防御系统对抗癌症，已经带来了一系列独特的免疫相关不良反应（IrAEs），几乎可以影响每个器官系统。幸运的是，与肺相关的IrAEs对比其他器官系统的毒性更不常见。然而，对肺部的毒性代表了潜在的致死性IrAEs，也是药物停用的最常见原因之一。肺炎常被报道，尽管胸膜，血管，气道和与纵隔淋巴结病相关的肉瘤样反应也被描述。

IrAEs：肺炎

◆表征肺炎严重程度的分层方案基于临床症状，并根据不良事件的通用术语标准（CTCAE）。因此，1级肺炎影像学有改变而无相关症状。级肺炎患者有轻度呼吸困难和/或咳嗽。高级别肺炎有严重或医学上显着的症状（不立即危及生命）（3级）和危及生命的症状（需要紧急医疗）（4级）表示。

◆肺炎的发生率似乎受ICI药物类别以及所治疗肿瘤的组织学类型的影响。当采用单药疗法时，与CTLA-4阻滞剂（所有级别1.3％；高级别0.3%）相比，PD-1和PD-L1抑制剂治疗的任何级别的肺炎（.7–5％）以及高级别的肺炎（0.8–.0％）的发生率更高，0.3％的高等级）。PD-1或PD-L1加CTLA-4抑制剂组合可显着增加肺炎的发生率，在某些研究中接近10％。与单一疗法相比，联合疗法后的肺炎通常更为严重，恢复期较慢。当与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用时，关于CTLA-4抑制剂在增加肺炎的发生率和严重性方面的作用的详细信息尚未完全阐明。但是，临床医生应意识到在联合治疗期间发生肺炎的几率明显更高，应密切监测患者的相关体征和症状。与传统的化学疗法和靶向疗法相反，ICI疗法可能会诱导出持久的效应，由于诱导了免疫学记忆，其毒性会远到停药后表现。结果，序贯给予PD-1/PD-L1或CTLA-4单一疗法的肺炎发生率与同时给予ICI联合治疗的肺炎发生率相似（图1）。

序贯ICI治疗后加速的肺损伤。一名患转移性尿路上皮癌的60岁男性患者在标准化疗失败后接受了Pembrolizumab治疗。在第周期后，Pembrolizumab因气短而中断治疗。基线CT扫描显示，上下肺叶双侧胸膜下网状结构，与他已知的特发性肺纤维化病史一致（a，b）。Pembrolizumab治疗第周期后重复CT显示弥漫性上下叶和双侧磨玻璃样影明显增加（c，d）。停药和全身性皮质类固醇治疗几乎完全消除了症状和CT上的和磨玻璃样影。随后序贯给予了PD-L1抑制剂durvalumab单药治疗。在第1周期durvalumab治疗后三周，出现了严重且进行性的呼吸困难，干咳和缺氧症状，患者因低氧血症性呼吸衰竭而入院和插管。所有培养物均为阴性，在BAL液中未见恶性细胞。尽管使用了大剂量的类固醇，抗生素和积极的支持治疗，患者仍继续恶化，后来死亡。尸检报告证实肺纤维化弥漫性肺泡损伤与ICI治疗有关。

◆不同类别ICI的IrAE谱似乎是由ICI类别特异性免疫细胞激活的变化驱动的。例如，靶向PD-1/PD-L1轴的药物引起肺炎的更大风险可能是由于肺巨噬细胞的激活。在PD-1/PD-L1药物类别中，肺炎患病率也存在显著差异，与PD-L1拮抗剂相比，阻断PD-1轴的药物相关的所有级别和高级别肺炎的发生率都较高。但是，其他研究并未证实这些观察结果。与CTLA-4相关的肺毒性（似乎与剂量有关）不同，据报道肺炎的出现和严重程度与PD-1/PD-L1轴阻断剂的剂量没有相关性。

◆肿瘤组织学在ICI相关肺炎发展中的影响已被越来越多的认识，与其他肿瘤类型（如黑色素瘤）相比，肺癌和肾癌的发病率最高。尚未完全了解不同类型肿瘤之间的肺炎发病率变化的驱动力。肺中现有的肿瘤负荷，先前的肺照射以及肺癌患者的合并症（例如COPD）可能会减低肺对其他损伤的耐受性，或可解释这组患者中较高的肺炎发生率。但是，这些合并症可能不适用于PD-1治疗的肾癌患者，肺炎的发生率也很高。新抗原的形成，适应性免疫反应，免疫浸润和肿瘤微环境均受肿瘤组织学的影响，并可能为不同肿瘤类型之间毒性风险的多样性提供另外的解释。以前存在的纤维化性肺疾病和目前或以前使用烟草，与肺毒性的发生也有关联，尽管这些关联的细节尚未明确确定（图）。

伊匹木单抗在以前存在肺纤维化患者中引起加速性肺损伤。转移性前列腺癌在开始使用ipilimumab单药治疗3周后，出现严重的咳嗽和呼吸困难。在基线（a，b），CT成像显示轻度纤维化改变，与患者已知的特发性肺纤维化病史一致。入院时胸部CT显示肺上下叶纤维化（c，d）明显进展，尽管停用了该药并开始使用大剂量类固醇。BAL液培养阴性。肺活检显示间质性炎症和纤维化，与NSIP一致，被认为是伊匹木单抗治疗所致。

◆意义不确定的其他危险因素包括预先存在的自身免疫性疾病，慢性病毒综合征，实体器官或造血干细胞移植，因为这些疾病的患者被排除在早期临床试验之外。尽管如此，一些小型回顾性研究的证据表明，已经存在自身免疫性疾病的患者可以安全接受ICI治疗。在这种情况下，严重和/或致命性肺炎的报道很少，因此强调要保持警惕，仔细选择和监测这些患者。曾接受过ICI治疗的血液系统恶性肿瘤患者在造血干细胞移植后出现的严重的移植物抗宿主病相关的致命性IrAE引起了人们对在这种情况下使用ICI的担忧。这些观察结果令人担忧，特别是鉴于支持PD-1抑制剂用于血液系统恶性肿瘤治疗的新证据。一些小的病例报告还表明，ICI治疗对于某些慢性病毒性疾病（例如人类免疫缺陷病毒感染或丙型肝炎）的患者可能是安全的。但是，需要进行进一步的前瞻性研究，涉及肿瘤学家，肺病学家，肝脏和传染病专家的多学科合作的重要性再强调也不过分。在几项回顾性研究中，对已有自身免疫性疾病的患者进行ICI阻断，可引起新的IrAEs，已有自身免疫性疾病的短暂发作或两者兼而有之。在大多数情况下，新的IrAEs和疾病加重程度较轻，尽管已报道了罕见的严重和致命性肺炎病例。

（待续）

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