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徐作军 徐作军：医院呼吸科主任医师教授博士研究生导师 擅长:间质性肺疾病（包括自身免疫相关性间质性肺病），结节病，肺部感染，急性肺损伤等 肺是人体的呼吸器官，共有五叶，左二叶右三叶。肺是以支气管反复分支形成的支气管树为基础构成的。支气管在肺内反复分支可达25级，最后形成肺泡（图1)。肺泡的大小形状不一，平均直径0.2毫米。支气管各级分支之间以及肺泡之间都由结缔组织性的间质（肺间质）所填充，血管、淋巴管、神经等随支气管的分支分布在结缔组织内。肺泡之间的间质内含有丰富的毛细血管网、大量的弹性纤维及成纤维细胞、肺巨噬细胞等多种细胞。血液和肺泡内气体进行气体交换必须通过此肺泡间隔才能进行，因此当肺间质发生病变时很容易导致气体交换功能障碍，患者出现缺氧和呼吸困难。 图1支气管肺泡结构 间质性肺疾病(interstitiallungdisease，ILD)是指肺间质损伤而产生的一类疾病，一组异源性疾病。病变主要发生在肺间质，也可累及肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞和肺动静脉。这一组间质性肺疾病有许多共同的特点，包括类似的临床症状、相似的胸部X线表现、和肺部病理生理改变。表现在:①运动性呼吸困难；②胸部CT示双侧弥漫性间质性浸润；③限制型通气功能障碍和弥散功能下降，休息或运动时动脉氧分压（PaO2）异常；④组织病理特征为肺间质的炎性和纤维化改变。 目前已发现大约有多种已知疾病可累及肺间质，有的病因明确，有的病因不明（见表1）。在已知病因中，最为常见的是职业和环境因素导致的肺疾病；包括吸入无机粉尘,有机粉尘，和各种刺激性有毒气体。在未知病因中，最常见的为特发性间质性肺炎(IIP)和结缔组织疾病相关性ILD（CTD-ILD）。 表1：病因已知的间质性肺疾病_________________________________________________________ 环境／职业相关的ILD 无机粉尘(矽肺、石棉肺、煤尘工人肺及铍肺) 有机粉尘过敏性肺泡炎(外源性过敏性肺泡炎/农民肺、养鸽者肺和蔗尘肺) 气体／烟雾(氮氧化物、二氧化硫、金属氧化物、烃化合物和二异氰甲苯等) 药物／治疗相关的ILD 抗生素及化学药物(呋喃妥因、水杨酸偶氮磺胺吡啶) 非甾体类抗炎制剂 心血管药物(胺碘酮、肼苯达嗪) 抗肿瘤药物(博莱霉素、丝裂霉素及氨甲喋呤等) 违禁药物(海格因、鸦片及美散痛) 抗痉挛药(大仑丁、酰胺咪嗪) 口服降糖药 长时间高浓度吸氧 放疗 农药（百草枯） 其他(青霉胺、秋水仙碱和三环类抗抑郁药) 肺感染相关的ILD 血型播散性肺结核 病毒性肺炎 肺孢子菌（PJP）感染 慢性心脏疾病相关的ILD 左心室衰竭 左至右分流 ARDS恢复期 癌性淋巴管炎 慢性肾功能不全相关的ILD 移植物排宿主反应相关的ILD 表2：病因未明的间质性肺疾病特发性间质性肺炎(IIP) 特发性肺间质纤维化(IPF) 非特异性间质性肺炎(NSIP) 隐原性机化性肺炎(COP) 急性间质性肺炎（AIP） 脱屑型间质性肺炎（DIP） 呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD） 淋巴细胞性间质性肺炎(LIP) 胸膜肺弹力组织增生症（PPFE） 结缔组织疾病相关的ILD（CTD-ILD） 类风湿性关节炎(RA) 系统性硬化症(PSS) 系统性红斑狼疮(SLE) 多肌炎和皮肌炎(PM／DM) 干燥综合征 混合性结缔组织病(MCTD) 强直性脊椎炎(AS) 肺泡充填性疾病 肺泡蛋白沉积症(PAP) 肺出血肾炎综合征 弥漫性肺泡出血综合征 慢性嗜酸细胞性肺炎(CEP) 肺血管炎相关的ILD 肉芽肿性多血管炎（GPA） 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA） 显微镜下多血管炎(MPA) 坏死性结节样肉芽肿病(NSG) 淋巴增殖性疾病肺受累 结节病 淋巴瘤样肉芽肿 遗传性疾病 家族性肺纤维化 结节状硬化病 神经纤维瘤病 Hermansky-Pudlak综合征 Nieman-Pick病 Gaucher病 肝病相关的ILD 慢性活动性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 肠道病相关的ILD Whipple病 溃疡性结肠炎 克隆恩(Crohn)病 Weber-Christian病 其他ILD 免疫母细胞性淋巴结病 肺淀粉样变性 支气管中心性肉芽肿 Langerhans组织细胞增生症(LCH) 肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM） 一、特发性间质性肺炎 特发性间质性肺炎目前有十种病理类型：特发性肺间质纤维化(IPF)/病理为普通型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎(NSIP)、隐原性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎（AIP）、脱屑型间质性肺炎（DIP）、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)、胸膜肺弹力组织增生症（PPFE）、急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）和气道中心性间质性肺炎（ACIP）。 （一）特发性肺间质纤维化 在特发性间质性肺炎中，IPF由于较为常见，且预后差，所以一直是临床研究的热点。该病多见于老年男性，按病程有急性、亚急性和慢性之分，估计发病率3～17/10万。 1.主要症状 （1）进行性呼吸困难隐匿出现，多呈进行性发展,偶有数年稳定不变者；初为劳力性,重症者静息时亦有症状。 （2）咳嗽、咳痰咳嗽为刺激性干咳,或仅咳少量白痰,可因劳力或用力呼吸而诱发；继发感染时可咳脓痰； （3）全身症状可有消瘦、乏力、食欲不振、关节酸痛等，一般比较少见，急性型可有发热。 2.体征 （1）深吸气时可闻及浅表、粗糙而密集的细湿啰音,分布广泛,以中、下肺及肺底为主,又称Velcro啰音(爆裂音),具有一定的特征性。 （2）杵状指(趾)，在IPF中发生率最高,约为50%一85%。 （3）发绀，表现为口唇和甲床的紫绀，特别是活动时明显。 （4）晚期可出现肺动脉高压、肺源性心脏病(肺心病)和右心衰竭等相应征象。 3.治疗 目前只有吡非尼酮、尼达尼布可作为IPF治疗药物，但必须指出，此二种药物仅能部分缓解患者肺功能下降速度，不能终止病情的发展。 （二）、特发性非特异性间质性肺炎1.临床表现患者的临床表现差异很大，不同的病理亚型，其临床过程和预后也不同。特发性非特异性间质性肺炎的平均发病年龄比特发性肺纤维化（IPF）患者年轻10岁以上，可发生于任何年龄段，无性别差异，与吸烟无关。起病通常呈慢性渐进性，少数患者为亚急性表现。咳嗽、呼吸困难和乏力是常见的症状，几乎半数患者有体重减轻的表现，少数患者出现全身症状如发热。2.鉴别诊断需要特别指出的是，结缔组织疾病相关性间质性肺病、药物性肺损伤、外源性过敏性肺炎、无机粉尘吸入和感染等均可以导致NSIP样病理表现，因此临床需要详细的询问职业史、个人史、用药史和完整的结缔组织疾病抗体筛查。3.治疗大多数患者对肾上腺糖皮质激素（简称：激素）有较好的反应，故肾上腺皮质激素可作为首选的治疗药物，常规剂量推荐波尼松0.5-1.0mg/(kg·d)(或等效其它激素)口服，对于起病比较急、症状比较重的患者也可以给予甲基强的松龙40-80mg/d静脉滴注3-5天，然后序贯口服激素治疗，4-6周后可以逐渐减量，以10-15mg/d维持。对于激素不敏感或纤维化型NSIP的患者，可以加用细胞毒类药物或抗纤维化药物，总疗程需要根据病情决定，一般1-1.5年。4.预后特发性非特异性间质性肺炎的预后与纤维化的程度有关，但总体预后较IPF好，平均死亡率为16％，5年存活率90％，10年存活率为35％，富细胞型NSIP患者几乎能完全缓解，但可能复发。 （三）、隐源性机化性肺炎（COP）1.临床表现干咳、活动后气短是COP的常见临床表现；常伴有发热（中低热为主，部分为高热）、乏力、体重下降等全身症状；咯痰、咯血、胸痛等伴随症状不明显；部分患者在起病前有上感样症状。若未得到及时治疗，呼吸困难可在数周内进展，部分患者会出现呼吸衰竭。体格检查：部分患者可无阳性肺部体征，肺部爆裂音是COP的最常见体征，一般无杵状指。2.鉴别诊断COP的诊断需要结合临床和病理才能确诊。病理学无法确定机化性肺炎（OP）是隐源性还是继发性，只有通过详尽的病史、临床表现和实验室检查等综合分析后才能确定为COP，还是某些继发因素所导致的继发性机化性肺炎（SOP），常见的如：感染后机化性肺炎、结缔组织疾病相关性机化性肺炎、肺或骨髓移植后机化性肺炎、药物性相关性机化性肺炎等。3.治疗原则激素是目前治疗COP的有效药物，但对于COP的激素治疗方案（起始用量、减停药方案）尚未达成共识。停药后复发在COP中很常见，复发率可达13～58%，可能与疗程过短有关。初期治疗：开始用强的松0.75～1mg(kg.d)，时间约1～3个月。一般来说，大多数病例在用药后2～4周内症状及影像学有改善。以后激素可以逐渐减量：至强的松10～15mg/d维持，糖皮质激素的疗程为一年左右。糖皮质激素治疗期间，还需要注意补钙和注意糖皮质激素相关的副作用，如类固醇糖尿病、高血压、高血脂等。对于停药后反复复发的患者，可加用细胞毒药物的治疗。对于静息下有低氧的患者，建议长期氧疗来改善氧合；尤其是在疾病初期。 二、结缔组织疾病相关性ILD（CTD-ILD） 在间质性肺病中另一大类原因是CT-ILD，约占整个ILD的30%-50%，疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、干燥综合征、多发性肌炎或皮肌炎、强直性脊柱炎和ANCA相关性血管炎等多种疾病。由于结缔组织疾病是一组自身免疫性疾病,为侵犯全身结缔组织的多系统疾病，因而可累及多种脏器，包括肺、胸膜、支气管和肺血管。结缔组织引起肺和胸膜病变的病理基础是：肺泡间质炎症、血管炎、肺泡滲出、肉芽肿形成、胸膜滲出等。临床表现为咳嗽、咯痰、气短等呼吸系统症状。近年来关于结缔组织病在肺部表现的报道日益增多，肺部表现往往与全身疾病同时或先后出现。但也有部分患者首先出现肺部表现，而诊断结缔组织疾病的指标（血清抗体）后出现，会给CTD-ILD的诊断带来很大困难。有时即使已经明确诊断为全身CTD病人，如出现呼吸系统症状，仍须严格排除肺部感染、肺水肿等肺部其他各种常见并发症，才能诊断结缔组织病的肺部表现。 （一）、类风湿性关节炎临床上20%的弥漫性间质性肺病与RA有关。本病多见于老年男性，男女比例1.5～2：1。大多数患者有吸烟史，类风湿因子水平高，且有明显的关节外症状。约有70%的患者在关节炎发作5年后出现肺部受累，但也有15%的患者在关节炎出现6年前即有胸部X线的改变。大部分病例起病隐匿，疾病进展缓慢，临床症状主要为进行性呼吸困难和干咳。晚期可出现特征性体征：杵状指，两下肺可闻及爆裂音（Velcro罗音）。如患者伴有感染、肿瘤或药物反应时，治疗非常困难。患者在晚期多死于呼吸衰竭。ＲＡ患者合并肺间质病时，其预后比ＲＡ合并其他肺部表现（如肺部结节）的患者为差。RA合并肺间质纤维化与特发性肺纤维化（IPF）及其他结缔组织合并间质性肺疾病，在影象学上难以区别。早期的胸部X线表现多为双肺底弥漫性斑片状肺泡浸润影。随着病情的进展，出现网状结节影，晚期表现为蜂窝肺。高分辨CT（HRCT）是发现肺部间质改变的较为敏感的方法。而且HRCT还可以发现ＲＡ伴随的其他胸部异常，包括支气管扩张、肺部结节、淋巴结病和胸膜疾病。肺功能改变主要为限制性通气功能障碍、弥散功能下降和肺容量的减少。（二）、系统性硬化症（SSc）系统性硬化症除表现为皮肤弥漫性或局限性增厚变硬外，还伴有不同程度的内脏器官受累，这是与局限性硬皮病的主要区别。在SSc中，弥漫型皮肤病变是指迅速出现的肢体远端、面、躯干的对称性皮肤增厚，这类患者早期易出现内脏病变，而且内脏受累较多较重，病变进展较快，预后较差；而局限型皮肤病变是指对称性皮肤增厚局限于肢体远端和面部，内脏受累较轻较少，病变进展较慢，预后较好。SSc比其它结缔组织疾病更容易累及肺脏，并且肺部受累是SSc主要的死因之一。SSc最常见的肺部表现是间质性肺炎(约占80％)，其次是肺动脉高压(约占50％)。（三）、多发性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）多发性肌炎（Polymyositis，PM）和皮肌炎（Dermatomyositis，DM）是一组主要累及皮肤和肌肉的疾病，表现为横纹肌的弥漫性、炎症性和退行性疾患。皮肤和肌肉病变可同时或先后出现，PM表现为炎症性肌病，出现肌肉萎缩、疼痛和无力，多先发生于下肢肌肉，继而在短期内影响骨盆和肩部肌肉，最终发展到面、颈和喉肌瘫痪。DM为面、胸和四肢对称性红肿，毛细血管扩张，且伴有肌肉病变。多发性肌炎和皮肌炎（PM-DM）的年发病率约为2／万～10／万，可见于任何年龄，男女总发病率之比为1:2.5，但男女儿童发病比例低于成人，接近1:1。PM-DM的发病有种族差异，美国黑人与高加索人的发病比例为3～4:1。约30%的PM-DM患者可合并肺间质疾病。平均发病年龄为50岁，其中以PM–DM的女性患者易合并肺间质疾病。肌肉和皮肤病变的严重程度与肺间质病变的发生，这二者之间无明显的相关关系。但是，如果这些患者患有多关节炎，则易合并肺间质病变。此外，恶性肿瘤患者如果合并PM–DM，也可以有肺间质疾病的表现。PM–DM合并肺间质疾病的患者也可能急性起病，表现为咳嗽、发热、呼吸困难，患者可以在数日或数周内伴有或不伴有肌肉、皮肤或其他系统的表现。胸部影象学检查显示弥漫性肺泡间质浸润。这种临床表现与急性间质性肺炎相似。组织学上有弥漫性肺泡上皮损伤，易快速进展为呼吸衰竭，死亡率可以高达60%以上。（四）、干燥综合征(SS)干燥综合征是一种自身免疫性外分泌腺体慢性炎症性疾病，其特征为外分泌腺高度淋巴细胞浸润。主要侵犯唾液腺和泪腺，主要症状包括干燥性角膜、结膜炎，口腔干燥等。临床上任何系统、任何器官都可能累及，可造成多种多样的临床表现，其中以肾脏受累而发生肾小管疾病多见。干燥综合征可分为原发性干燥综合征和继发性干燥综合征。前者单独存在，后者与RA、SLE、SSc等并存。干燥综合征90％为女性，发病年龄在30～40岁。国外材料在老年人群中干燥综合征患病率为3％～4％，为仅次于类风湿关节炎。国内年流行病学调查干燥综合征患病率为0．33％～0．77％，抗SSA、抗SSB抗体的阳性率为0．3％。约10%的SS病人有呼吸系统症状，主要表现为间质性肺疾病和胸膜疾病，但大部分SS患者即使有胸膜-肺部损害存在，但临床表现往往不明显。（五）、肺血管炎肺血管炎是指原发于肺脏或主要累及肺脏的血管炎。最常见的是ANCA（抗中性粒细胞胞浆抗体）相关性血管炎，包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、显微镜下多血管炎（MPA）等。其他累及肺脏的原发性血管炎还包括结节性多动脉炎、大动脉炎、过敏性紫癜。可以累及肺脏的继发性血管炎包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎以及药物所致肺血管炎等。ANCA相关性血管炎具有的共同的临床特征，包括：血清ANCA阳性、多系统受累、对激素和免疫抑制剂治疗反应较好等。 结缔组织疾病相关性ILD的治疗主要使用糖皮质激素和免疫抑制剂，对于部分有纤维化的患者可以加用抗纤维化治疗。CTD-ILD早期、规范治疗的意义是在病情早期（肺功能相对正常）、肺间质病变尚处于可逆阶段时，针对CTD的免疫抑制治疗，可以更有效地阻止乃至逆转ILD，从而最大程度地保存肺功能。通常情况下，根据CTD的病情是否活动、ILD病变是否可逆或进展来确定治疗方案：（1）CTD活动而ILD进展时，通常需要积极的诱导缓解治疗，即大剂量糖皮质激素和环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等作用较强的免疫抑制剂，对CTD病程短、ILD进展迅速的患者，甚至可考虑甲泼尼龙冲击治疗；（2）CTD活动而ILD已达标时，通常需要适度的诱导巩固缓解治疗，即中至大剂量糖皮质激素联合作用较强的免疫抑制剂；（3）CTD缓解而ILD未达标时，通常在CTD维持缓解治疗的基础上，加强针对ILD的治疗（如新型抗纤维化药物），如果ILD的影像学特征显示病情可逆，但肺功能仍未改善或进展，则需重新评估考虑CTD病情仍活动的可能性，制定个体化治疗方案；（4）CTD缓解且ILD已达标时，通常仅需维持缓解治疗，即小剂量糖皮质激素和霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、雷公藤多甙等免疫抑制剂或羟氯喹。针对已进展至肺纤维化阶段的CTD-ILD患者，可以在应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗CTD相关ILD的同时，考虑加用抗纤维化药物，如吡非尼酮或尼达尼布，可以延缓肺功能恶化，延长无疾病进展生存时间，以期最大程度地保持肺功能稳定。 |
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