iNature：慢性阻塞性肺疾病影响全球人口的10％，而主要的遗传病因是α-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症。人类只有一个编码AAT蛋白的基因，但老鼠多达六个，这使得几十年来很难创建一个小鼠模型的疾病。在这里，Mueller等研究组成功地使用CRISPR技术创建了这个小鼠模型。重要的是，这种小鼠模型自发地发展肺部疾病，并重述人类疾病的许多方面。Mueller等研究组预计这种模式不仅与AAT缺陷治疗剂的临床前研发高度相关，而且与肺气肿和吸烟研究相关。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是世界范围内死亡率排名第三，它影响世界人口约10％。尽管吸烟和暴露于空气颗粒是环境风险因素，但α-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏是最常见的遗传因素。AAT缺陷的特征在于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族A成员1（SERPINA1）基因中的突变。这些突变导致血清AAT蛋白（一种蛋白酶抑制剂，其生理靶标是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶（NE））水平降低或不存在。因此，低血清AAT或无血清AAT导致嗜中性粒细胞弹性蛋白酶对肺泡间质的不可逆作用，从而导致肺泡壁和肺实质的破坏。临床上，这导致肺气肿，导致呼吸困难增加。

目前的护理标准是每周或每两周静脉内输注重组AAT蛋白。不幸的是，由于这种疾病未被诊断，许多患者在其呼吸功能明显且不可逆转地受损后开始治疗。此外，终身每周或双周输注仍然是患者的负担，正在积极研究允许不太频繁干预的替代治疗选择，包括基因治疗和基因组编辑方法。然而，缺乏动物模型阻碍了新疗法的开发。目前蛋白质替代疗法的研究目标是基于FDA定义的11μM血清AAT，而不是生理相关终点，如呼吸测量，这可能会限制功能候选人的批准。

缺少小鼠模型是由于小鼠基因组中存在Serpina1旁系同源物，这使得使用传统方法产生完全敲除，变得非常困难。此外，一些报道阻止了这些努力，因为这些基因可能在小鼠胚胎中发挥了作用。

由于小鼠基因座的复杂性，其中包括多达六个Serpina1旁系同源物，迄今为止尚未成功产生该疾病的遗传动物模型。在这里，Mueller等研究组使用CRISPR/Cas9介导的基因组编辑创建了Serpina1a-e全部敲除。表型概括了人类疾病表型，即肝和循环AAT的缺失在功能上转化为抑制嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的能力降低。随着年龄的增长，Serpina1缺失小鼠自发产生肺气肿，这可以通过脂多糖刺激在年轻小鼠中诱导。这种小鼠不仅模拟AAT缺乏，肺气肿。Mueller等研究组预计这种独特的模式不仅将与AAT缺陷治疗剂的临床前开发高度相关，而且还将与肺气肿和吸烟研究相关。

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