肺癌丨精准医疗,MET靶向治疗新突破

肺癌，靶向及免疫治疗药物汇总表（01年3月）

收藏丨实用，肺癌靶向治疗及注意事项汇总（01年3月）

MET（Mesenchymalepithelialtransitionfactor）即间质上皮细胞转化因子，是一种原癌基因，位于7号染色体长臂，含有1个外显子编码c-MET蛋白是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，c-MET受体与HGF结合后，在酪氨酸激酶结构域的Y和Y酪氨酸残基上磷酸化，诱导激酶活性。同时C末端Y9和Y6磷酸化建立多功能对接位点招募有SRC同源区（SH）结构域的信号分子，然后激活这些信号分子导致下游信号激活传导。最终结果是促进细胞转化，细胞侵袭，细胞增殖，细胞周期进展等。MET-TKI结合催化结构域磷酸化位点，抑制Y/Y/Y磷酸化，从而抑制Y9/Y6附着点磷酸化，抑制下游信号分子招募。DOI:10./j.cjb.MET基因异常类型MET14外显子异常是指MET基因表达过程中，表达的蛋白质中缺少14外显子的氨基酸序列。当发生MET第14外显子跳跃突变时，引起MET蛋白质降解降低，使MET处于持续激活状态，必须针对突变治疗才能改善生存。另外，MET第14外显子跳跃突变一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他敏感突变共存，患者年龄通常≥70岁。。在肺肉瘤样（发生率%）及肺腺癌（发生率约3%）多见；另外还会出现较少见的MET14点突变，包括YC/F/N/S及DH/N/Y。研究表明MET14异常（包括跳跃突变及点突变）是独立的致癌驱动基因。MET扩增A、MET原发扩增：在肺腺癌中发生率约为1%-5%。MET扩增低水平时携带其他驱动基因异常比例约为50%，但高水平扩增时未发现伴有其他驱动基因异常。同时低水平对靶向药的几乎无效，高水平时对靶向药的有效率较高。B、继发性MET扩增：EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后所出现的一种耐药形式。在第一、二、三代EGFR-TKI应用平均九个月之后，15%-0%的患者会出现MET扩增。因为MET基因扩增导致的MET基因拷贝数增加则会引起EGFR-TKI的耐药。所以，MET扩增是导致NSCLC（非小细胞肺癌）患者EGFR-TKI耐药的重要因素！MET蛋白过表达

在肺腺癌中发生率高达65%，为其他基因激活后的二次事件。

MET融合和METKDD

年，Davies等在JCOPrecisOncol上发表了一篇病例报告，报道了第1例非小细胞肺癌中MET融合鉴定和治疗，并评价了患者肿瘤对克唑替尼治疗的反应。通过基于AMP的二代测序进行融合基因检测，发现之前没有报道过的HLA?DRB1?MET的融合。该患者对具有抗HGFR活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼表现出显著的反应。这一发现表明，MET融合基因产物可以作为患者肿瘤的致瘤驱动器。

年11月，Cho等发表了一篇MET融合阳性肺腺癌患者的首例病例报道。他们对患者标本进行了针对性的二代测序，发现了KIF5B?MET融合基因，且该患者对MET抑制剂克唑替尼的治疗表现出显著和持续的抗肿瘤反应。表明KIF5B?MET融合基因在肺腺癌中具有致癌活性。

年3月，ClinCancerRes杂志上发表了一篇关于MET结构改变的文章，研究结果将会对肺癌患者的诊断和常规治疗产生直接影响。他们对肺癌常见驱动基因突变阴性的患者进行基于杂交捕获的二代测序，在名肺腺癌患者标本上证实了两种融合转录物的表达。包括先前已观察到的KIF5B?MET融合和STARD3NL?MET新型融合伴侣。还发现1名患者为EML4?ALK融合接受Ceritinib治疗后继发性发生MET激酶结构域复制（MET?KDD）。他们用MET抑制剂克唑替尼观察这3名诊断为MET结构改变患者的临床反应，并在细胞模型中描述其功能相关性。3名患者均显示对克唑替尼部分反应，有效地抑制了其他激酶中的MET和ALK。这些MET结构改变可能代表肺癌患者的可行性药物靶点。

年6月，Wang等在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中MET融合基因的流行病学数据，在例非小细胞肺癌标本中发现只有1名（0.04%）被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的MET?ATXN7L1融合，但未发现其他MET融合亚型。该患者被认为对克唑替尼有部分反应。

年，Zhu等在JThoracOncol上发表了第1例肺腺癌患者由于EGFRTKI耐药导致的MET?UBEH融合。其在使用克唑替尼后表现出显著和持久的抗肿瘤反应，并获得持续的部分缓解。该融合基因被认为是一种对EGFR?TKI的新型耐药基因重排。

MET融合基因类型有SLC1A-MET，PTPRZ1-MET，KIF5B?MET，HLA-DRB1-MET，SPECC1L-MET，CAPZA-MET，CD47-MET，TES-MET，CAV1-MET，ITGA9-MET，TFEC-MET，CTTNBP-MET，ANK1-MET，SPECC1L-MET，CAV1-MET和STARD3NL-MET。

年AACR首次报道中国人群肺癌中METKDD数据0.09%（6/）。

目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子异常及MET扩增，均可用MET-TKI治疗。

MET篇概要

检测方法

1.目前以NGS多见

靶向治疗

非特异性

.PROFILE研究（克唑替尼）：ex14跳跃突变，ORR为3%，PFS为7.3个月；MET高水平扩增，ORR为50%

特异性

3.GEOMETRYmono-1研究（卡马替尼）：a.MET外显子14跳跃，初治ORR为68%，经治ORR为41%；b.MET高水平扩增，初治ORR为40%，经治ORR为9%。

4.VISION研究（特泊替尼）：不论之前是否接受其他治疗方案，ORR为56%

5.NCT（沃利替尼）：脑转移比例高达31%，ORR依然达48.8%

耐药机制

6.详见正文

检测方法

免疫组化（抗体型号：SP44），荧光原位杂交（FISH），扩增阻滞突变系统PCR，二代测序（NGS）。

检测方法

MET-TKI分型

靶向治疗MET-TKI分型

根据作用机制，针对MET基因突变的TKI（MET-TKI）可分为3种类型（I型、II型和III型，见上图）。I型分为Ia、Ib，区别在于Ib型TKI可以结合的位点较少，不包括甘氨酸残基的G位点（类似于ALK的G10和ROS1的G03位点），因此特异性较高。II型是多把点TKI，对产生二次突变的MET仍具有抑制作用，或许可以逆转由Y等突变引起的I型MET-TKI耐药。

PROFILE研究PROFILE研究[1]：I期临床研究，评价克唑替尼在晚期NSCLC伴METExon14改变的安全性和有效性。1例MET14跳读的NSCLC患者（16例属于腺癌患者，但有3例属于肉瘤样患者，1例为腺鳞癌患者，1例为鳞癌患者；3例患者属于初治，1例患者接受过一次治疗，6例患者接受过线以上的治疗），给予克唑替尼50mgbid治疗。结果显示：在18例可评价的患者中，8例（44%）的患者出现了部分缓解，9(50%)呈现疾病稳定，无一例进展。疾病控制率%！

00年发表在NatureMedicine上的报道对PROFILE-进行了扩展[]，在69例MET外显子14突变的晚期NSCLC患者中评估克唑替尼的抗肿瘤活性和安全性。在65例可评估反应的患者中，ORR为3%（95%CI:1%-45%），中位缓解持续时间为9.1个月(95%CI,6.4-1.7)，中位无进展生存期为7.3个月(95%CI,5.4-9.1)。

患者基线特征

缓解率和肿瘤负荷的变化（疗效独立于分子学特征，不受a-d影响）DoR

MET扩增，年ASCO年会上报道一项克唑替尼治疗原发性MET扩增非小细胞肺癌的临床结果显示[3]：克唑替尼治疗MET扩增低（1.8-.）、中（.-5.0）、高（≥5.0）水平有效率分别为0（0/1），0%（1/5）和50%（3/6）。

GEOMETRYmono-1研究NEJM丨肺癌METex14突变和扩增，Capmatinib显疗效

GEOMETRYmono-1[4]是一项前瞻性、国际、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在探索卡马替尼在携带MET第14外显子跳跃突变或扩增的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。

纳入标准：IIIB或IV期；年龄≥18岁；EGFR或ALK无突变，且至少具有一个可测量病灶；既往周糖皮质激素剂量无增加的脑转移患者或脑转移病灶稳定的患者。基于患者MET基因突变状态及既往是否接受治疗，共分5个队列，另有两个扩展队列，对研究数据进行外部验证。患者每天服用两次卡马替尼（mg）。

共计纳入例患者，在1-5组中，97例患者具有METex14跳跃突变，10例患者伴有MET扩增。已接受治疗的患者入组1-4组，未接受治疗的患者入组5a和5b组。携带跳跃突变的患者，年龄比扩增的患者略微更大，女性、不吸烟患者的比例更高。队列6包含34例患者，包括3例MET扩增的患者，且其扩增数大于10；以及31例MET第14外显子跳跃突变的患者，患者既往接受过一种治疗。

试验的主要终点是由IRC根据RECISTv1.1标准进行盲法下总体缓解率（ORR）评估。一个重要的次要终点是IRC评估的DOR。其他次要终点包括研究者评估的治疗反应和DOR、研究者和IRC评估的达到临床有效时间、疾病控制率、无进展生存期(PFS)和安全性。

患者入组流程

患者基线特征

研究结果：在00年1月进行最终分析时，MET扩增拷贝数低于10的患者，即队列(1b、、3)，因疗效较差而被提前关闭。1.METex14跳跃突变，在97例METex14突变患者中，根据BIRC的评估capmatinib疗效如下：a.初治患者（n=8）中，ORR为68%（95%CI:48-84）；经治患者（n=69）中，ORR为41%（95%CI:9-53）；在队列6中，已经接受数据分析的31例携带MET第14号外显子跳跃突变且至少接受一种治疗的患者，ORR为48%。b.初治患者中，中位DOR为1.6个月（95%CI:5.6-不可评估）；经治患者中，中位DOR为9.7个月（95%CI:5.6-13.0）。该药物的治疗反应迅速，分别有8%和68%的患者在开始使用MET抑制剂治疗后的第一次肿瘤评估时出现了肿瘤缓解。c.中位PFS分别为1.4个月和5.4个月，研究者评估的数据与此相仿。d.脑转移：基线时有14例患者有脑转移，其中1例患者使用capmatinib治疗控制了颅内疾病，共有7例患者获得颅内缓解，4例患者达到完全缓解。.MET扩增，a.对于既往接受过治疗、MET扩增和基因拷贝数＜10的患者疗效有限：扩增倍数为6-9的患者，ORR为1%，扩增倍数为4-5的患者，ORR为9%；扩增倍数小于4的患者，ORR为7%；三组的中位PFS分别为.7个月、.7个月和3.6个月。b.对于MET扩增和基因拷贝数≥10的患者疗效：经治和初治患者的ORR分别为9%和40%，均低于预设的下限，中位反应持续时间分别为8.3个月和7.5个月。中位PFS分别为4.1个月和4.个月。研究者评估的数据与此类似。安全性：患者中位暴露时间为6.6周至48.周，试验中所有队列中最常见的任意级别不良反应(AEs)包括外周水肿、恶心和呕吐。67%的患者出现严重程度为3~4级的毒性。最常见的治疗相关AEs包括外周水肿、恶心、呕吐和血肌酐水平升高。13%患者(n=48/)发生严重治疗相关不良反应，1b组、组和3组的发生率较低，这些患者接受MET抑制剂治疗的时间较短。药物毒性导致11%的患者(n=39)停用capmatinib，3%患者(n=83)减量。此外，在治疗期间，有4%的患者(n=13)死于疾病以外的其他原因，包括心房颤动、肝炎、肺炎等，只有1例死亡被认为可能与capmatinib有关。VISION研究NEJM丨肺癌MET变异，Tepotinib缓解率高达50%00ASCO年会上公布了VISION研究，其论文也同期发表在《NEnglJMed》[5]。这是一项单臂，开放标签，多中心II期试验，经确认携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者接受了特泊替尼（Tepotinib）治疗（剂量为每日一次，每次mg）。主要终点是经过独立审核，接受至少9个月随访患者的客观缓解率。截至00年1月1日，共计15例患者接受了特泊替尼治疗，99例患者接受了至少9个月随访。液体活检组包括66例患者，组织活检组包括60例患者。两种方法检测均为阳性则有7例。研究结果：1.独立审核委员判定，在疗效人群的99例患者中，合并活检组ORR为46%，均为部分缓解，无论患者的基线特征如何以及此前治疗线数有多少，缓解率均相似。通常在治疗开始后6周内既有疾病缓解迹象。DoR为11.1个月；PFS为8.5个月；OS为17.1个月（95%CI，1.0～6.8）。研究者判定的结果与此相似。图1：患者的基线特征；图：缓解率和肿瘤负荷相对于基线的变化；图3：不同活检组的PFS.研究者判定，ORR为56%，例患者达到完全缓解，53例患者达到部分缓解。3.脑转移，在11例脑转移患者中，独立审核委员会判定的ORR为55%，DOR为9.5个月，PFS为10.9个月。安全性：在安全性人群的15例患者中，89%的患者报告的不良事件被研究者判定为与特泊替尼相关。8%的患者报告的不良事件为3级或更高级别，最常见的3级或更高级别不良事件是外周水肿（7%）。淀粉酶和脂肪酶水平升高常见，但均属于轻度至中度升高，并且属于无症状的升高，也未出现胰腺炎症状。33%的患者因治疗相关不良事件而将药物减量，11%的患者永久性停药；药物减量或停药的主要原因包括外周水肿、胸腔积液或呼吸困难。

图3：不良反应；图4：通过液体活检样本评估生物标志物特征的患者在基线时的分子学特征和对治疗的应答；图5：有基线和治疗期间匹配液体活检样本的患者接受治疗后的最佳应答与分子学应答

液体活检意义：基线时，研究者获得了6例患者的液体活检样本cfDNA分子谱结果（图4）。51例患者的液体活检样本有匹配的基线和治疗期间生物标志物谱（图5）。研究数据显示，分子学cfDNA缓解与临床缓解（基于RECIST肿瘤测量）之间高度一致。治疗期间有4例患者在cfDNA水平下降的同时出现临床进展，这一点目前无法解释。分子学cfDNA缓解已在部分血液系统恶性肿瘤的治疗中成为常规项目，但尚未成为实体瘤治疗中的常规项目，然而涉及数种癌症（包括肺癌）的研究已经证明，cfDNA水平的变化与肿瘤缓解之间具有相关性。耐药：在基线时携带PI3KCA（3%）、KRAS（%）和NRAS（%）激活点突变或携带PTEN（3%）失活突变的患者中，未发生肿瘤缓解。提示特泊替尼原发耐药的潜在机制可能涉及RAS–RAF和PI3K–AKT通路。NCT是一项多中心、多队列的单臂Ⅱ期研究，00ASCO年会上上海医院陆舜教授报道中国原创MET抑制剂沃利替尼（Savolitinib，mg（50kg以上），mg（50kg以下））治疗METExon14+的PSC（肺肉瘤样癌，预后极差）或其他NSCLC患者的研究（NCT，摘要号），这也是全球第一项纳入高达35.7%的METExon14+PSC患者的前瞻性研究。在例患者，其中87例具有MET14外显子跳跃突变，70例接受沃利替尼每日口服治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。其中PSC（肺肉瘤样癌）患者比例高达35.7%，尤其在初治患者中接近一半比例是PSC患者。如果排除PSC患者，其他类型MET14外显子跳跃突变NSCLC患者共有45例，其中，接受过化疗、免疫、靶向治疗的经治患者比例高达/3（30/45），脑转移比例高达31.1%（14/45）。

疗效评价集

全组分析集

在疗效方面：1.其中61例患者的有效性评估数据显示，ORR仍达到了49.%，DCR更是高达93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。.如果排除PSC，41例可有效评估疗效的患者使用沃利替尼的ORR仍然达到48.8%，DCR高达95.1%，PFS达到9.7个月。因此，无论MET14外显子跳跃突变PSC患者还是其他NSCLC患者，沃利替尼都取得了非常可观的疗效。

在安全性方面：沃利替尼的安全性良好。最常见的治疗相关不良事件是外周水肿，恶心，呕吐和低蛋白血症，对于患者较关心的间质性肺炎，在沃利替尼治疗的治疗中发生率较低。14.3%的患者因不良反应的产生而停药。

耐药机制-了解

Ou等报道了1例初治时MET14外显子DH突变（丰度44%）伴有低丰度MET14外显子YC（0.3%）的NSCLC患者，克唑替尼治疗13个月疾病进展，此时再次检测发现DH突变丰度仅为11%，而Y突变丰度达3%。而另1例MET14外显子DH突变的肺鳞癌伴有多发骨转移和肝转移患者，接受克唑替尼治疗后，疾病部分缓解达8个月。后续出现新的肝转移灶，取肝脏新生结节活检经检测为MET基因二次突变（D18突变）。Jin等报道了一例MET外显子14c.-+15del16突变同时伴有MET外显子5的C56F突变晚期肺腺癌老年患者在接受过克唑替尼（7个月）和卡博替尼（1个月）治疗后，再次NGS提示MET外显子19的DN突变和MET外显子14的c.1-+14缺失突变。从这些案例可以看出对于克唑替尼治疗后，耐药机制以突变丰度的下降和MET突变位点的改变为主。

ASCOAbstr研究选择接受MET-TKI治疗的IV期MET外显子14突变的肺癌患者。在可行的情况下，收集肿瘤和/或血浆样品，优先配对TKI前后标本的收集。对肿瘤样品进行靶向质谱分析（Nantomics）和DNA-（包括MSK-IMPACT）/基于RNA（MSK-Fusion）的新一代测序（NGS）。血浆cfDNA进行NGS检测，评估患者靶向治疗的ORR和无进展生存期（PFS）（RECISTv1.1），该研究共纳入74名患者，均接受了MET-TKI治疗（接受过1种TKIn=55；≥种TKIsn=19）。91%的患者接受克唑替尼作为一线TKI。肿瘤组织中在TKI治疗前的MET水平（范围0-10amol/μg）与结果相关：在可检测MET组中ORR63%（n=7/11），中位PFS6.9个月；检测不到MET组中的ORR为0%（n=0/5），中位PFS4.6个月（PFS的HR为0.3）。TKI治疗前RAS途径激活与反应相关：在KRAS/NF1/RASA1突变中ORR为0%（n=0/6），而其他的ORR为9%（n=5/87）。使用TKI前KRAS表达水平观察到相似的结果（n=16，均具有可检测的KRAS水平）：KRAS≥amol/μg中的ORR是0%（n=0/）和amol/μg的ORR是50%（n=7/14）。在9名观察到获得性耐药患者中（Jackman标准），其中9名患者使用成对的治疗前/治疗后样本。在/9患者（%）中发现了靶向获得性耐药机制：METD18N（n=1），HGF扩增（n=1）。潜在的脱靶获得性耐药机制在5/9（44%）中发现：KRASG13V（n=1），RASA1S74*（n=1），MDM扩增（n=），EGFR扩增（n=1）。

研究对多个耐药性突变进行了药物敏感性测试，得出了一下图表（绿色为比较敏感，黄色为中等敏感，红色为不敏感）。不同药物对不同位点的敏感性大有不同，也就意味着临床用药还是要依赖基因层面的指导，才能更针对性的精准治疗。治疗讲究个体化，而不是盲目的按标准序贯给药。有趣的是，1型TKI耐药后出现的YC/D/S/H/N或D18E/G/H/N位点突变，占比高达64%，可用型TKI治疗；反之，型TKI耐药性突变LF/V及FI/L，其中F占比高达7%，也可用1b型TKI治疗（注意克唑替尼是Ia型，这个时候是不能用的）。对于其他继发突变（包括GE/R），Capmatinib及Merestinib的敏感性比克唑/卡博替尼更好，提示这两种药具有潜在保底治疗能力，日后或可成为后线挽救耐药的方案，G和V在除去Tepotinib之外的所有的I型MET靶向药物中被发现。

参考文献

[1]DrilonAE,etal.PROFILE:CrizotinibinAdvancedNon-Small-CellLungCancerWithMETExon14Alterations.ASCO.Abstract

[]DrilonA,ClarkJW,WeissJ,etal.AntitumoractivityofcrizotinibinlungcancersharboringaMETexon14alteration.NatMed,00,6(1):47-51.doi:10./s---8

[3]CamidgeRD,OuS-HI,ShapiroG,etal.Efficacyandsafetyofcrizotinibinpatientswithadvancedc-MET-amplifiednon-smallcelllungcancer.JClinOncol;3(Suppl5):Abstract.

[4]WolfJ,SetoT,HanJY,etal.CapmatinibinMETExon14-MutatedorMET-AmplifiedNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.00Sep3;(10):-.doi:10./NEJMoa.

[5]PaikPK,FelipE,VeillonR,etal.TepotinibinNon-Small-CellLungCancerwithMETExon14SkippingMutations.NEnglJMed.00Sep3;(10):-.doi:10./NEJMoa.