戈谢病（Gaucherdisease，GD）是一种因溶酶体中葡萄糖脑苷脂酶功能缺陷导致的罕见常染色体隐性遗传代谢病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebmsidase；又称酸性β-葡萄糖苷酶，acidβ-glucosidase）活性缺乏或降低，造成其底物葡萄糖脑苷脂（glucocerebroside，也称为葡糖神经酰胺）在肝、脾、肾、骨骼、肺、甚至脑的巨噬细胞中贮积，形成典型的贮积细胞即"戈谢细胞"，导致受累组织器官出现病变，临床表现为多脏器受累并呈进行性加重。

为促进戈谢病领域的学术发展及临床诊疗的规范，结合近年来戈谢病文献，参考国内外权威指南共识，结合专家组临床诊治经验，对版的中国戈谢病诊治专家共识进行了更新，并进一步细化了成人疾病初诊评估、筛查、随访等内容，旨在使其可操作性更强，更适应临床医师日常诊疗工作需要。

一、流行病学

文献统计分析显示，戈谢病在全球每10万人中的患病人数为0.7~1.75，是全球范围内最为常见的溶酶体贮积疾病之一。然而，全球各地区的戈谢病发病率不尽相同，其中有德系犹太人血统的人群发病率最高。国内专家根据新生儿发病率预估，中国人群的患病率低于全球平均水平，每10万人中患病人数仅为0.2~0.5例（患病率约为1/50万~1/20万）。建议应该尽快建立全国性的戈谢病注册研究登记平台，对中国流行病学数据予以完善（表1）。

表1戈谢病分型及流行病学情况

项目

Ⅰ型（非神经病变型）

Ⅱ型（急性/婴儿型）

Ⅲ型（慢性/亚急性、青少年）

Ⅲa

Ⅲb

Ⅲc

患病率（中国）

1/~1/

种族

多种族/犹太

多种族

多种族

发病年龄

婴儿~成人

围产期/新生儿

可早至儿童，晚至成年发病

进展

较慢

快速,多于2岁前死亡

较Ⅰ型快

神经系统病变

无

严重

++至+++，进行性肌阵挛及痴呆

+至+++，水平凝视麻痹

+，水平扫视障碍，角膜浑浊少见

脾肿大

+~+++

++

+

+++

+

骨病

+~+++

-

+/-

++~+++

+

肺病

+~+++

+++

++~+++

++~+++

+/-

心血管疾病

-

-

-

-

心脏/主动脉钙化

二、临床表现

戈谢病为常染色体隐性遗传病，常于幼年发病。临床表现为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统症状等。诊断需结合临床表现、实验室检测及病理学检查等进行综合判断。

1．内脏肿大：

脾脏肿大最为常见，最高可增大至75倍，平均增大15.2倍。肝脏可增大至正常肝脏大小的2~3倍。肝脾肿大可导致饱腹感、腹胀、腹痛等症状。脾脏梗死亦可表现为突发腹痛，部分患者可有肝纤维化。门脉高压，肝硬化在脾切除术后发生率可增加。肝脾肿大测量最常采用影像学方法，以核磁共振检查更佳。

2．血液系统相关临床表现：

由于骨髓受累造血受抑，以及脾大的继发症状，出现血小板减少和贫血，表现为出血倾向、紫癜（血小板减少），易疲劳（贫血）。部分患者可出现白细胞减少（淋巴细胞减少较中性粒细胞减少多见），同时伴有凝血功能异常。

3．神经系统临床表现：

部分患者逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。

4．骨骼受累：

骨病累及超过80%的Ⅰ型和Ⅲ型戈谢病患者，表现为弥漫性骨痛，骨坏死影响骨关节稳定性，病理性骨折。特别是戈谢病患者骨病在脾切除术后更甚。76%~94%的Ⅰ型患者有骨病的影像学表现，包括骨髓浸润、烧瓶样畸形和骨坏死等。骨病通常是隐匿且进展性的，轻重不一，由于骨痛、致残和需骨科治疗，骨病进展后对戈谢病患者的生活质量影响极大。

5．生长发育延迟：

大约有50%患儿身高位于同龄同性别儿童低5%分位，戈谢病亦推迟女性月经初潮年龄。

6．肺疾病：

戈谢细胞累积肺泡及间质，堵塞肺毛细血管，可能造成肺动脉高压。

7．合并肿瘤：

特别是血液系统肿瘤，例如淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等。可出现单克隆免疫球蛋白血症或多克隆免疫球蛋白增多。MSH6错配修复基因突变在戈谢病中常见，而错配修复基因突变可导致多种恶性肿瘤的发生。

8．胆石症、胆囊炎：

胆汁分泌增加、肝病导致Ⅰ型戈谢病患者亦可合并胆石症风险增加，如出现上腹痛症状时应鉴别有无胆石症、胆囊炎的存在。

三、临床分型

根据神经系统是否受累，戈谢病分为非神经病变型（non-neuronopathicform，即Ⅰ型）和神经病变型（neuronopathicGaucherDisease，NGD）。根据疾病进展的速度，NGD型又可分为急性神经病变型（Ⅱ型）和慢性神经病变型（Ⅲ型）。全球统计数据显示，Ⅰ型患者约占95%，Ⅱ型仅占1%，Ⅲ型占2%~3%。但在东北亚地区，包括中国、日本、韩国，Ⅱ、Ⅲ型比例较高，据专家预测可能达到30%~50%，主要与基因突变型相关（表1）。

1．Ⅰ型：

最为常见，无原发性中枢神经系统受累表现，但一些Ⅰ型戈谢病患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现（如脊髓受压等）。内脏受累主要表现为肝脾肿大，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。血液系统受累主要表现为血小板减少和贫血，部分患者白细胞减少，可伴有凝血功能异常。多数患者有骨骼受累，但轻重不一。患者常有急性或慢性骨痛，部分患者可出现病理性骨折，严重者出现骨危象（严重骨痛急性发作，伴发热及白细胞增高、红细胞沉降率加快）。部分患者可有肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。此外，患者还会出现糖和脂类代谢异常、胆石症、免疫系统异常、单克隆M蛋白血症、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高等表现。

2．Ⅱ型：

发病早，一般在出生后1年内发病。Ⅱ型患者除有与Ⅰ型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性重度神经系统受累表现。患儿大多于2岁前死亡。

3．Ⅲ型：

Ⅲ型发病较Ⅱ型晚，发病率较Ⅱ型高。在未出现神经系统症状之前，有些Ⅲ型患者的表现和Ⅰ型很难区分。Ⅲ型早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。Ⅲ型可分为3种亚型，即以较快进展的神经系统症状（眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆）及肝脾肿大为主要表现的Ⅲa型；以肝脾肿大及骨骼受累为主要表现而中枢神经系统症状较少的Ⅲb型；其他症状较轻，以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为少见特殊表现，主要出现在德鲁兹人群的Ⅲc型。

四、实验室诊断

1．酶活性检测：

葡萄糖脑苷脂酶活性检测是戈谢病诊断的金标准，但不同分型患者的酶活性差异较大，Ⅰ型戈谢病患者通常表现出一定的残余酶活性。一般来说，当患者外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的30%以下时，即可确诊戈谢病。国内相关研究表明，戈谢病患者的酶活性常低于正常值的28%，由于检测方法及参考值存在差异，不同实验室酶学的检测结果可能有所不同，应该根据各实验室的实际情况确定酶活性正常值。

但是值得注意的是，少数患者虽然具有戈谢病临床表现，但其葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30%时，需参考患者血中生物学标志物结果（如葡糖鞘氨醇、壳三糖酶活性等），如临床高度疑似，应进一步做基因突变检测确诊。

外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性检测需采集新鲜全血样本，需在短时间内分离白细胞。目前国内开展全血样本法检测葡萄医院数量有限，筛查采用全血样法难度大。部分实验室使用干血纸片法（或称干血斑法，driedbloodspots，DBS）采集、运输、储存样本，用于包括戈谢病在内多种溶酶体贮积症的诊断。该方法采样方法简便易行，适合在远离检测中心的地区开展戈谢病高危疑似患者酶学筛查，也适用于戈谢病的新生儿筛查。酶活性检测方法分为荧光法和质谱法，DBS质谱法较荧光法准确性更高，结合高特异性生物标记物——葡糖鞘氨醇（Lyso-GL1水平）测定及基因检测，即可确诊戈谢病并分型。国外一项多中心研究纳入戈谢病高危患者例，最终确诊7例，命中率（hitrate）达到3.5%，证实了DBS的酶学检测是简便有效且重要的戈谢病初筛方法，对于非专业诊治戈谢病的医生，实现尽早诊断戈谢病的意义重大。

2．基因检测：

目前已发现的葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型有多种，相似的临床表型可有多种不同基因型，而相同基因型的患者临床表现、病程及治疗效果也不同。葡萄糖脑苷脂酶基因的突变类型具有种族差异，并与临床表型相关。到目前为止已发现中国人戈谢病基因突变类型约40种，以c.TC（LP）为最常见的突变类型，可出现在有神经系统症状及无神经系统症状的戈谢病各型患者中，其次为FI、NS、VL和MV突变类型。

基因诊断并不能完全代替酶活性测定的生化诊断，但可作为诊断的补充依据并能明确对杂合子的诊断。c.AG（NS）突变的患者不会出现神经系统症状；具有c.GT（VL）、c.GA（GS）和c.AG（NS）突变的纯合子患者均为Ⅰ型，临床表现较轻；c.Tc（LP）突变虽然在各型戈谢病患者中都曾检出，但纯合子患者多表现为亚急性神经病变型（Ⅲ型）；c.GC（DH）纯合子患者表现为心血管型。

国外经验显示DBS质谱法较荧光法准确性更高，结合Lyso-GL1水平测定及基因检测，即可确诊戈谢病并分型，供国内临床探索。如果已通过酶学检测确诊戈谢病，可进行基因分子检测，以预测患慢性神经型戈谢病的风险，以及确定合理的治疗、随访方案。

3．生物标志物：

Lyso-GL1是一种可用于支持戈谢病的辅助诊断和随访监测的高度敏感和高特异性的生物标志物。戈谢病导致葡萄糖神经酰胺（GL1）及其脱酰基溶血磷脂——Lyso-GL1的累积和显著升高，介导患者的免疫失调和骨病发生；酶替代治疗（ERT）治疗后有显著下降。目前Lyso-GL1检医院开展。

血浆壳三糖酶活性检测可用于戈谢病患者的辅助诊断和治疗效果的检测。壳三糖酶是由活化的巨噬细胞在特殊环境下产生的，该酶的活性是目前戈谢病众多生化标志物中升高最显著的，患者的结果通常较正常人增高数百或上千倍。但该生物标记物存在较大局限性，部分患者壳三糖酶表达缺失，多个种族群体的研究显示这一酶缺陷高达6%（健康个体与患者的百分率接近），约1/3为缺失的携带者。由于突变基因不同，并非所有戈谢病患者均有这一酶活性的异常，所以壳三糖酶活性正常不能排除戈谢病的可能。如诊断时壳三糖酶活性升高，在应用ERT后，治疗有效患者的壳三糖酶活性显著下降，能够辅助诊断戈谢病并作为监测治疗效果的生物学标志物。

CCL18/PARC亦为活化的巨噬细胞产生，在戈谢病患者行ERT后，CCL18/PARC亦可降低，与其他生物标记物一起可作为辅助诊断戈谢病及监测ERT治疗效果的生物标记物。

4．骨髓检查：

骨髓检查包括骨髓穿刺涂片和骨髓活检。由于骨髓穿刺的部位不一，仅有部分戈谢病患者骨髓检查能发现特征性细胞即"戈谢细胞"，该细胞胞体大，是红细胞的5~6倍，卵圆形或多边不规则形，胞浆量丰富，含大量紫蓝色与细胞长轴平行的粗暗的洋葱皮样条纹样结构，交织成网，核偏心，圆或椭圆，1~3个，染色质粗糙，PAS染色强阳性，POX阴性。

据共识专家组预估，在戈谢病患者骨髓穿刺中能够包含戈谢细胞的比例仅为30%左右，主要与骨髓穿刺的部位和实验室人员检查技术相关。因此，当未查见戈谢细胞时，并不能排除戈谢病，必要时需要通过葡萄糖脑苷脂酶活性检测进行确诊。骨髓中的单核巨噬细胞等吞噬细胞碎片或脂质代谢产物，形成与"戈谢细胞"相似的"类戈谢细胞"，在慢性髓性白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤中都可能出现这种"类戈谢细胞"。因此，当骨髓中查见"戈谢细胞"时，应高度怀疑戈谢病，但不能确诊，需在鉴别其他疾病时，进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。

5．其他辅助检查：

（1）生化检查：血脂异常，如血胆固醇升高，低密度脂蛋白、载脂蛋白降低。（2）影像学检查：出现骨骼受累患者的影像学表现为股骨远端的烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松，重者出现骨局部溶解、骨梗死、病理性骨折、关节受损等。肝脾肿大建议进行肝脾核磁共振检查。（3）脑电图：有助于早期发现神经系统受累。在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。Ⅲ型患者在未出现神经系统症状前很难与Ⅰ型鉴别。

五、诊断流程

由于戈谢病误诊、漏诊率较高，对于不明原因的脾肿大和（或）血小板减少患者，需结合临床症状，在排除恶性肿瘤等疾病后，进行葡萄糖脑苷脂酶活性检测以确诊或排除戈谢病。脾肿大是戈谢病的主要特征，需引起