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关键信息

免疫治疗的假性进展是由PD-1/PD-L1治疗引起的，而非真正的疾病进展引起的。

假性进展的患者生存比真正进展的患者要好很多，和没有假性进展的典型缓解的患者生存类似。

免疫治疗的假性进展是一种相对罕见的现象，根据不同的报道，黑素瘤患者的发生率为4-10%，而非小细胞肺癌患者的发生率仅为0.6-5%。因此，在绝大多数情况下，肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致，而不是假性进展。

假性进展一般在患者接受免疫治疗的头几周出现（也有在12周出现的），但不大可能在治疗较长时间后出现。

如果在影像学研究中发现进展，那么区分是真实进展、超进展、免疫治疗药物的副作用还是假性进展至关重要。目前没有血液测试或影像检查的迹象有助于区分这些差异，这对放射科医生和临床医生来说都是一个挑战。

鉴于假性进展发生率很低而免疫治疗可能是一些患者/家属情感上的最爱，实际临床中，其实更需要警惕的是对假的“假性进展”的过分乐观和一厢情愿，导致对真正的进展视而不见，使得患者未能及时接受其他更有效的治疗。

PD-1/PD-L1免疫治疗产生了新的反应模式

免疫检查点抑制剂（ICIs）已用于治疗许多晚期癌症，例如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮癌。这些药物在许多方面不同于传统的细胞毒性治疗方法和分子靶向药物。就其作用机制而言，大多数ICIs通过靶向其免疫突触而导致疲惫不堪的T细胞重获活力。在临床环境中，与ICI相关的毒性是非常特殊的，其特征是发生免疫相关的不良事件（如内分泌紊乱、结肠炎或肺炎）。

重要的是，免疫检查点抑制剂还与新的抗肿瘤疗效模式相关。除了部分缓解PR、完全缓解CR、疾病进展PD和疾病稳定SD这些常规模式外，PD-1/PD-L1等免疫治疗带来了新的概念。

首先，对比其他治疗方法，一部分使用抗PD-1/PD-L1或抗CLTA-4抗体治疗不同类型的肿瘤患者，肿瘤缓解的持续时间更长，这包括持续的局部缓解和完全缓解。这种长期的缓解已经导致了一些癌症类型的患者（例如黑色素瘤或肾细胞癌）的总生存有了前所未有的提高。

其次，一些患者对治疗有非常规反应，如混合反应或假进展，这被定义为肿瘤负担的最初激增，通常在影像学表现出来，随后肿瘤会缩小。这种情况对常规临床治疗下的决策提出了挑战，因为在第一次疾病评估时，将假性进展与疾病进展区分开来是不可行的；需要额外的影像学评估（通常在4周）来确认进展或非进展。假性进展的存在促进了免疫相关反应标准的发展，如irRC、irRECIST和iRECIST等标准。大约10%的黑色素瘤患者在接受抗CTLA-4抗体时最初被描述为假性进展，且通常与生存获益相关。然而，在年发表的一份报告显示，假性进展发生的频率较低（约1-5%）。

最后，来自几项研究的证据表明，一部分患者在使用抗PD-1/PD-L1抗体治疗时可能出现疾病进展加速（图示），通常会导致生存期显著缩短。这种现象被称为超进展性疾病（HPD），目前尚未完全了解。了解癌症治疗的超进展，可阅读此前文章PD-1/PD-L1免疫治疗可能导致癌症的加速进展，如何尽早诊断改善生存？

不幸的是，虽然有一些检查可能有助于预测哪些患者对这些药物的反应最好，但目前还没有任何客观的方法来预测哪些患者可能发展为超进展或假性进展。

文章会多次提及实体瘤缓解评估标准RECIST，强烈建议阅读此前文章搞清楚化疗和靶向药物的疗效评估标准，明明白白接受治疗，对RECIST1.1标准有详细的描述。

假性进展的定义和示例

假性进展这种不寻常的现象是：在开始接受免疫治疗后，癌症患者在早期接受影像检查时发现肿瘤增大，甚至有可能出现新的病灶，但患者后来的影像扫描显示肿瘤缩小。这些患者通常感觉良好，通常与癌症相关的症状（疲劳、食欲等）有所改善，这些症状似乎与他们肿瘤增大或出现新病灶的影像检查结果不一致。

医学界目前还没有一个普遍接受的假性进展的定义，具体的定义在不同研究中各不相同。例如，在年一项针对非小细胞肺癌患者的研究中，根据实体瘤缓解评估标准（RECIST）定义，如果在一开始评估为疾病进展（PD）之后发生疾病缓解，而且目标病灶的最大直径比此前评估为进展时（不是基线时）减少了至少30%，则诊断该患者为假性进展。

又如在年一项针对转移性黑色素瘤患者的研究中，假性进展被定义为在第12周影像检查时发现肿瘤负担增加25%或更多，但在随后的影像检查中未被确认为疾病进展。

假性进展的患者示例：如下是年发表在MagazineofEuropeanMedicalOncology的一个示例。

图a：免疫治疗前18F-FDG-PET/CT显示右肺的恶性肿瘤。

图b：开始免疫治疗后5周，右肺肿瘤增大且FDG摄取增加。

图c：继续免疫治疗，6周后肿瘤体积缩小，18F-FDG摄取减少。

如何理解假性进展？其反应模式如何？

字面上讲，假性进展就是在影像检查上先出现疾病进展（肿瘤增大或出现新病灶），然后出现疾病缓解的情况。为了更好的理解假性进展，我们从概念上以及患者实际分析上看，出现假性进展的患者，肿瘤大小是如何发生变化的；如果发生假性进展，最有可能在什么时候。

图示假性进展：影像评估时先出现肿瘤增大，然后出现肿瘤缩小。

DaichiFujimoto等人年发表的研究中，也对14个接受Opdivo出现假性进展的非小细胞肺癌患者进行过分析，图示如下。其中对进展（包含假性进展）的定义为：当靶病灶至少增加20%和/或出现新病灶时，即评估为疾病进展。

如果发生，假性进展可能在什么时候发生？

根据年DaichiFujimoto等人发表的研究，从Opdivo开始治疗到确认疗效（缓解）的中位时间为2.4个月；在大多数情况下，在Opdivo治疗后3个月（12周）内出现疗效（缓解）。从第一次评估为疾病进展（假性进展）到确认疗效（缓解）的中位时间是1.3个月。

根据目前的研究，假性进展最常见于免疫治疗开始后的头几周，但最迟也在开始治疗开始后12周发生。假性进展不大可能在接受免疫治疗较长时间后出现。

假性进展的时间模式是怎样的？

KurraVikram等人使用RECIST1.1和irRC标准衡量假性进展的发生率、时间进程以及相关的患者生存，回顾性分析年3月至年7月在一个医院进行的I期和II期试验的受试者队列。例患者中，黑色素瘤例，非小细胞肺癌例，小细胞肺癌6例，乳腺癌16例，其他癌症17例。治疗药物为抗PD1、抗PD-L1、CTLA-4单独或联合抗VEGF或BRAF抑制剂。结果发表在年的JCO杂志上。

结果表明，在假性进展组中：

根据RECIST标准，从基线到（假性）进展，到疾病缓解和干预时间的平均天数（及时间范围）分别为74天（29-）、天（57-）和94天（28-）。

根据irRC标准，从基线到（假性）进展，到疾病缓解和干预时间的平均天数（及范围）分别为88天（29-）、天（57-）和99天（28-）。

出现假性进展的患者预后/生存如何？

有假性进展的患者肯定比那些有真正进展的患者生存更好，但是许多患者和家属肯定很想知道：那些有假性进展的患者，对比那些对这些免疫药物立即有缓解（典型的缓解）的患者，结果如何？总的来说，有假性进展的患者大致上和出现典型的疾病缓解的患者有类似的结果。

DaichiFujimoto等人对接受Opdivo（Nivolumab）单药治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行了15个中心的回顾性队列研究，共包括了名肺癌患者。在名接受Opdivo治疗的肺癌患者中，20%患者表现出典型的疾病缓解，53%患者表现出典型的疾病进展。假性进展并不常见，在14例（3%）患者中出现假性进展，大多数患者在接受Nivolumab治疗后3个月内出现缓解。该结果于年发表在胸部肿瘤学杂志上。

出现假性进展的患者的总生存OS明显长于出现典型进展的患者（分别为随访时未达到和6.4个月）。

出现假性进展的患者中位无进展生存期PFS明显短于典型缓解患者的中位无进展生存PFS。然而，在表现出典型缓解的患者和表现出假性进展的患者（分别为20.1个月和未达到）之间，总生存OS没有显著差异。OS是衡量疗效的金标准，PFS这个标准有时候很鬼，尤其在强调综合治疗的年代。

年的一项研究观察了使用检查点抑制剂治疗的不同晚期癌症患者，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和乳腺癌，发现假性进展发生率并不高，但表明患者存活超过一年的可能性很大。

免疫治疗和假性进展

使用免疫治疗时已证实出现过假性进展的癌症：

使用检查点抑制剂治疗的许多不同癌症都出现过假性进展，包括：

黑色素瘤

非小细胞肺癌

霍奇金淋巴瘤

膀胱癌（尿路上皮癌）

肾癌（肾细胞癌）

相关的检查点抑制剂：

首次发现免疫治疗相关的假性进展发生在接受检查点抑制剂Yervoy（Ipilimumab）治疗的转移性黑色素瘤患者中。从那时起，这一现象也在这一类的其他药物中出现。目前，FDA批准用于癌症治疗的检查点抑制剂有三个子类。

PD-1抑制剂：

Keytruda(pembrolizumab)

Opdivo(nivolumab)

Libtayo(cemiplimab)

PD-L1抑制剂：

Tecentriq(atezolizumab)

Imfinzi(durvalumab)

Bavencio(avelumab)

CTLA-4抑制剂：

Yervoy(ipilimumab)

假性进展的发生率

假性进展的发生率有点难以定义，因为没有普遍接受的假性进展的定义，而且研究方法各不相同。不同类型的癌症发生假性进展的发生率也不同。更确定的是，随着这些免疫治疗药物的使用越来越普遍，我们对这一现象的理解可能会增加。

假性进展发生率

三项关于这一问题的回顾性研究表明，黑色素瘤的假性进展率为7%。非小细胞肺癌和膀胱癌等上皮来源恶性肿瘤的假性进展率远低于1.5-3.0%。法国的一项回顾性研究发现4.7%的NSCLC患者接受PD1或PD-L1抑制剂治疗后出现假性进展。人们试图阐明哪些患者更可能出现假性进展事件，但目前没有得出结论。PD-L1表达水平和肿瘤浸润淋巴细胞等免疫反应的潜在标志物与假性进展率没有相关性。

黑色素瘤

黑素瘤免疫治疗假性进展的发生率似乎最高，根据研究，其发生率在4%到10%之间。

肺癌和其他癌症

上述年发表在《胸部肿瘤学杂志》上的一项大型研究着眼于晚期非小细胞肺癌患者对Opdivo（Nivolumab）的反应。在这项研究中，20%的人对药物有缓解，而53%的人有进展。假性进展率为3%，最常出现在早期（1个月），3个月后出现缓解。

法国一项发表在JAMA肿瘤学杂志上的另一项年的研究发现肺癌接受免疫治疗的假性进展发病率为4.7%。

假性进展的发生机制

免疫治疗的假性进展可能由多种机制引起：

免疫浸润

假性进展通常被认为是由于浸润和包围肿瘤的免疫细胞对免疫治疗药物的反应所致。虽然在影像学检查中肿瘤的大小可能会增加，但大小的明显增加可能是因为影像学检查同时检测到了肿瘤和周围的免疫细胞。在假性进展过程中采集的活检样本中，肿瘤的实际成份可能已经显著减小。

当新的转移瘤出现在假性进展的影像学上时，人们认为这些小的转移瘤（微转移灶）在免疫治疗开始之前就已经存在，但是由于周围的免疫细胞，现在已经大到足以在影像学检查中看到。

虽然这一概念令人困惑，但实际上我们早就知道免疫细胞如何在不同的环境中造成“肿块”。常常伴随病毒感染或链球菌性咽喉炎出现的淋巴结肿大或“腺体肿大”，就和淋巴结内免疫细胞的积聚有关。

假性进展的概念很难理解，因为它需要我们用一种新的方式来思考肿瘤。在过去，关于癌症的讨论大多数集中在肿瘤本身。目前，我们正在了解肿瘤微环境—肿瘤周围的“正常”细胞—在肿瘤生长和对治疗的缓解中起着非常重要的作用。这种肿瘤微环境可能是至少在某些病例中出现假性进展的原因。

延迟反应/缓解

对比其他癌症治疗方法，了解免疫治疗药物（检查点抑制剂）的工作原理，也有助于观察这些药物的疗效。化疗和放疗等治疗几乎会立即导致癌细胞死亡，而且很快就会有反应。由于检查点抑制剂的作用实质上是通过解除人体自身免疫系统的刹车，所以这些治疗需要更长的时间才能起作用。一旦免疫细胞能够识别癌细胞，它们就必须在导致癌细胞死亡之前进行增殖并渗透到肿瘤之中。在这段时间内，肿瘤可能在对药物产生反应之前继续生长（延迟反应）。

可能诊断假性进展的手段都有哪些？

在开始免疫治疗之前，很难知道哪些患者可能发生假性进展。尽管一些检查（如PD-L1水平表达、肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞等）对预测哪些患者可能对这些药物有反应具有一定的价值，但这些检查迄今为止不能预测患者是否出现假性进展。

因此，通常直到在影像检查中看到肿瘤大小的增加，医生才可能怀疑假性进展的诊断。那时，区分肿瘤的假性进展和真正进展变得很重要也很棘手。尽管在实体瘤缓解评估标准RECIST之后制定了与免疫相关的缓解标准，但这一过程仍然具有挑战性。

影像检查

免疫疗法的反应模式可能与传统的化疗有很大不同，肿瘤大小和/或外观的增加并不总是代表疾病进展，也可能是抗肿瘤活性驱动的免疫细胞浸润和治疗反应的结果。

有人会“自然而然”的想到：既然PET扫描是一种“功能性检查”（检测肿瘤的代谢活动），而不是“结构性”检查（CT或MRI是检查人体解剖结构），那么PET扫描可能有助于区分假性进展和真进展。但不幸的是，免疫细胞浸润到肿瘤内部和周围会导致代谢活性增加，PET扫描结果可以模拟肿瘤的真实进展，这会妨碍对假性进展的可靠识别。了解更于PET检查的信息，可阅读此前文章对于花费上万的PET/CT检查：这些是你需要搞清楚的。

在某些情况下，影像学检查的肿瘤变化可能表明肿瘤更可能出现了真正的进展。以前没有癌症转移的器官（例如，在大脑、骨骼或其他器官）出现了新的转移，这种改变更有可能是真实的进展。少数情况下，这些转移部位在免疫治疗开始前就已经存在了，只是这些转移部位太小，无法通过目前的影像学检查手段检测到，而免疫治疗后免疫细胞聚集在小转移灶的周围，使得影像学检查可以检测到，表现出假性进展。

组织活检结果

假性进展期间，肿瘤的活检可能显示淋巴细胞浸润肿瘤。但是，活检是侵入性的，有时由于肿瘤位置的原因，很难进行活检。

循环肿瘤DNA（ctDNA）

也许将来，在技术上有可能通过血液样本（液体活检样本）中检测到的循环肿瘤DNA辅助区分假性进展和真进展，至少在某些癌症中有可能做到这点。

JennyH.Lee等人年发表在JAMA肿瘤学杂志上的一项研究发现，检测ctDNA可以可靠地区分接受检查点抑制剂治疗的转移性黑色素瘤患者的假性进展和真实进展。根据实体瘤反应评估标准RECIST，JennyH.Lee等人对名患者的ctDNA图谱以及疾病缓解情况进行了分析。名患者中有29名（23.2%）发生疾病进展：9名为假性进展，20名真实进展。

在9名（7%）确诊为假性进展的患者中，所有患者都有良好的ctDNA图谱。随着假性进展，预计循环肿瘤DNA（血液中肿瘤的DNA片段）的数量将减少。在周的中位随访时间中，9名假性进展的患者中有7名（78%）存活。

出现真实进展的20名患者中，除了2例患者外，其余患者的ctDNA谱均不理想，真实进展中（如果肿瘤确实在生长和恶化）循环肿瘤DNA的数量将增加。

ctDNA预测假性进展的敏感性为90%，特异性为%。根据RECIST标准定义的疾病进展患者中，ctDNA图谱良好患者和ctDNA图谱不佳的患者，其1年生存率分别为82%和39%。对比疾病进展且ctDNA图谱良好的患者，部分缓解患者（例患者中54例[43%]）的总生存期更长。

ctDNA图谱能准确区分PD-1抗体治疗的黑色素瘤患者的假性进展和真实进展。在全身治疗期间定期进行的血液检测结果反映了肿瘤生物学特性，并有可能成为预测长期疗效和生存率的有力生物标志物。

但是，ctDNA检测只适用于那些有可以识别的肿瘤突变的患者（约70%黑素瘤患者），而且目前不可能成为评估没有可识别突变的肿瘤患者假性进展的好方法。

临床症状

在试图区分假性进展和真进展时，一个非常重要的变量是患者的症状。如果一个患者的影像学检查显示肿瘤的大小增加，但患者的症状稳定或改善，这更有可能是假性进展。相反，如果影像学检查显示患者的肿瘤在增加，并且患者症状恶化，出现新的症状，或者总体健康状况下降，那么它更有可能是一个真正的进展。

鉴别诊断

如果在影像学研究中发现进展，那么区分是真实进展、超进展、免疫治疗药物的副作用还是假性进展至关重要。目前没有血液测试或影像检查的迹象有助于区分这些差异。假性进展的鉴别诊断包括：

真正的进展：真正的进展意味着尽管使用了免疫疗法，肿瘤仍在继续生长，其生长情况与未接受治疗时的预期相似。

超进展：在一部分（4-29%）接受检查点抑制剂的患者中，肿瘤的生长速度可能会比预期（不接受治疗）的要快的多。超进展目前也并没有一个普遍接受的定义，但研究中使用的措施包括治疗的失败时间短于两个月，与治疗前相比肿瘤负担增加至少50%，或者进展速度或速度增加两倍以上。了解超进展，请阅读PD-1/PD-L1免疫治疗可能导致癌症的加速进展，如何尽早诊断改善生存？

间质性肺病：免疫治疗有时会引起间质性肺病的不良反应。这一不良反应的最初，可能很难与正在生长的胸部肿瘤（或肺转移瘤）区分开来。

假性进展的确认：结合影像学检查和临床症状，紧密随访

虽然对于大多数肿瘤类型，假性进展的发生率相对较低，但临床上仍需区分假性进展和真正的疾病进展（包括超进展），以避免继续无效的治疗。对于如何处理可能的假性进展，目前还没有具体的指导方针。如果根据影像学研究，肿瘤（或转移瘤）的大小似乎在增加，医生需要权衡每个人在影像学检查、临床症状和其他发现方面的变化，其治疗取决于仔细的临床判断，并且需要针对每个人进行个体化鉴别诊断。

如果影像学检查的结果使人怀疑假性进展（肿瘤增大或出现新病灶），但患者临床症状稳定或改善，那么应考虑到这是一个非致命事件，通常可以继续进行免疫治疗，直到根据下一次影像学检查评估的结果来进行调整（继续免疫治疗、停药或更换其他治疗）。需仔细进行随访影像学检查，但目前医学界还没有对影像检查的频率做出一般性的指导原则。

一些医生认为短间隔进行影像检查和评估扫描在这种情况下是有用的，建议在4周时接受影像检查重新评估，以确定肿瘤生长的趋势。但有时可能需要比这更长时间才能知道肿瘤负荷的增加是由于假性进展还是真进展。在某些出现假性进展的情况下，患者对免疫治疗的缓解可能会在长达12周（从免疫治疗开始到缓解）才出现。

避免假的“假性进展”造成的患者死亡：知道何时从免疫治疗中及时止损

抗PD-1/PD-L1等免疫治疗为癌症患者带来了希望，也确实显著的改善了一部分晚期/转移性癌症患者（例如20-25%的晚期非小细胞肺癌患者）的生存。伴随着各进口和国产药厂在营销方面的努力，以及一些自媒体对免疫治疗的狂热和不理性的追捧，对免疫治疗的狂热兴奋和过分的乐观情绪在一部分医生、患者和家属中扩散，使得免疫治疗成为一部分癌症患者/家属在情感上的最爱。例如，对假性进展的狂野兴奋和乐观情绪，正导致太多的真正疾病进展的患者被认为是假性进展。如果我们犯了这个错误，病人很可能会因此而更早死亡。

随着免疫治疗越来越多的参与到癌症患者的治疗中，以及对各种癌症免疫治疗的经验积累，人们逐渐认识到，假性进展的发生率因癌症类型而异，但总体发生率很低。在黑色素瘤中，这是相对常见的，约在4-10%。然而，在肺癌中，只有大约0.6-5%的患者可以看到这种情况。但我们经常看到病人接受免疫治疗的时间太长，因为医生和患者/家属的可能有如下思维模式：“如果影像检查看起来结果较好（肿瘤缩小），说明病人对免疫治疗有反应，我们应该继续；如果影像检查看起来更糟（肿瘤增大或出现新病灶），那就是假性进展，我们也应该继续治疗。”

仅仅因为免疫治疗是情感上的最爱，就用这种无效的疗法延长治疗时间、而不是在患者体力状况尚好的时候及时的选择更有效的方式，是很不理智的。这种“假的”假性进展可能是由肿瘤医生、患者/家属过于乐观的观点引起的，也可能是两者共同的想法所致。但不管怎样，这种一厢情愿的想法都有可能缩短病人的生命。

影像学检查显示疾病进展时，医生应该同时仔细评估患者的临床表现。在影像检查结果较差（肿瘤增大或出现新病灶）的患者中，如果他们的癌症相关症状出现临床改善，或者与开始免疫治疗前相比仍感觉稳定的患者，继续免疫治疗是有意义的。但是对于那些在免疫治疗前两个月相比，体重减轻、疼痛加剧和/或能量减少的人来说，更糟糕（肿瘤增大/出现新病灶）的影像检查结果更可能仅仅代表癌症的真实进展。

最后，必须强调的是，对免疫治疗的假性进展做出不准确诊断的危害风险要大得多。鉴于免疫疗法仍然只对少数晚期非小细胞肺癌患者有明显的帮助（根据我们所看到的最好证据，20-25%的此类患者）。很容易想象，其他75-80%的患者中有太多的患者在免疫治疗上持续过久，而这对他们来说是无效的。如果我们不通过谨慎和理性的决策及时止损，对那些影像检查结果更差且临床症状下降的患者采用不同的策略，免疫治疗会对很多癌症患者的生存造成负面影响。

我们并不是想要消除免疫检查点抑制剂为癌症患者带来的希望，但重要的是不要让这种过分乐观的情绪蒙蔽了良好的判断。某种程度上，假的“假性进展”有时可能成为接受免疫治疗的患者的危险因素。

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Reference：

Kurra,Vikram.etal.PseudoprogressioninCancerImmunotherapy:Rates,TimeCourseandPatientOut