前列腺癌指南（一）

前列腺癌指南（二）

前列腺癌指南（三）

诊断与临床分期

前列腺癌指南（四）

评估预期寿命和健康状况｜前列腺癌指南（五）

延迟治疗及根治性前列腺切除术

前列腺癌指南（六）

接上期??

6.1.4内分泌治疗

6.1.4.1简介

6.1.4.1.1不同类型的激素治疗

雄激素剥夺可以通过抑制睾丸雄激素的分泌或在其受体水平上抑制循环雄激素的作用来实现。这两种方法可以结合起来，使用传统的抗雄激素药物来达到完全（或最大）雄激素阻断（CAB）的效果。

6.1.4.1.1.1睾酮降低治疗（去势）

6.1.4.1.1.1.1去势水平

去势水平50ng/dL（1.7nmol/L），这是40多年前睾酮测试不太敏感时的参考值。目前的方法表明，手术去势后的平均值为15ng/dL。因此，更合适的水平应定义为20ng/dL（1nmol/L）。这个定义很重要，因为与50ng/dL的睾酮水平相比，睾酮水平较低的患者长期观察的效果更好。然而，卫生部门和临床实验中考虑的PCa去势水平仍然低于50ng/dL（1.7mmol/L）。

6.1.4.1.1.1.2双侧睾丸切除术

双侧睾丸切除术或包膜下睾丸切除术仍然被认为是ADT的主要治疗方法。这是一种简单、廉价、几乎没有并发症的手术。它很容易在局部麻醉下进行，是达到去势水平的最快方法，通常在不到12小时内即可达到去势水平。因为它的不可逆性，因此不允许间歇治疗。

6.1.4.1.1.2雌激素

雌激素的使用可导致睾酮受到抑制，与骨丢失无关。早期的研究测试了几种剂量的口服二乙基己烯雌酚（DES）。由于严重的副作用，特别是血栓栓塞并发症，即使在较低剂量下，这些药物也不被视为标准的一线治疗。

6.1.4.1.1.3黄体生成素释放激素激动剂

长效LHRH激动剂是目前ADT的主要形式。这些LHRH的合成类似物以1、2、3、6个月或每年的方式进行注射完成。第一次注射诱导黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的短暂升高，导致“睾酮激增”或“爆发”现象发生，在给药后2-3天开始出现，持续约一周。这可能导致临床不良事件发生（临床病情恶化），如骨痛加重、急性膀胱出口梗阻、梗阻性肾功能衰竭、脊髓压迫和高凝状态导致的心血管死亡事件。高危患者通常是那些有高肿瘤负荷、临床症状和骨相关疾病的患者。联合抗雄激素治疗可降低临床不良事件发生的概率，但不能完全消除风险。

抗雄激素药物治疗通常维持时间为4周，但抗雄激素治疗的时间和持续时间都没有强有力的证据。此外，防止雄激素一过性增长的长期影响还不得而知。

长效LHRH激动剂导致LHRH受体下调，抑制LH和FSH分泌，从而抑制睾酮。去势水平通常在2到4周内即可达到。尽管不同化合物之间没有形式上的直接比较，但它们被认为同样有效。尽管缺乏高质量的实验证明，但与睾丸切除术比较存活率没有差异。

不同的药物有不同的实际差异，需要在日常实践中加以考虑，包括储存温度、药物是否可以立即使用或需要重组，以及药物是通过皮下注射还是肌肉注射。

6.1.4.1.1.4黄体生成素释放激素拮抗剂

黄体生成素释放激素拮抗剂立即与LHRH受体结合，导致LH、FSH和睾酮水平迅速下降，没有任何一过性雄激素升高。这些化合物的实际问题是缺乏长效的制剂，到目前为止，只有每月一次的配方。

Degarelix是LHRH拮抗剂。第一个月的标准剂量为毫克，随后每月注射80毫克。大多数患者在第三天达到去势水平。已经发表了一份扩大的随访报告表明Degarelix的PSA-PFS比leuprovrelin更好。一项系统性的回顾没有显示激动剂和Degarelix之间的主要区别，并强调了缺乏12个月后的治疗数据以及生存数据。其相对于LHRH类似物的绝对优势有待证明。

6.1.4.1.1.5抗雄激素

这些口服化合物按其化学结构分类为：

?甾体，如醋酸环丙孕酮（CPA）、醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮；

?非甾体类，如尼鲁他胺、氟他胺和比卡鲁胺。

这两类药物在受体水平上都与雄激素竞争。这会导致睾丸激素水平不变或略有升高。相反，类固醇抗雄激素具有孕激素特性，通过穿过血脑屏障导致中枢抑制。

6.1.4.1.1.5.1类固醇抗雄激素

这些化合物是羟孕酮的合成衍生物。它们的主要药理学副作用是继发于去势（在妇科肿瘤中相当罕见）后的不良反应，而非药理学副作用是心血管毒性（CPA为4-40%）和肝毒性。

6.1.4.1.1.5.1.1醋酸环丙孕酮

醋酸环丙孕酮是第一个获得许可的抗雄激素药物，但研究最少。它作为单一疗法最有效的剂量还不清楚。虽然CPA有相对较长的半衰期（31-41小时），但通常分两次或三次给药，每次毫克。在一个随机对照实验中，与LHRH类似物相比，CPA的OS更差。在8.6年的中位随访中，单用CPA和氟他胺治疗M1bPCa的RCT对比显示，在疾病特异性和OS方面没有任何差异。其他单药治疗研究因方法上的局限性而无法得出确切的结论。

6.1.4.1.1.5.2非甾体抗雄激素

非甾体类抗雄激素单一疗法不抑制睾酮的分泌，并且性欲、整体身体机能和骨密度（BMD）不受影响。非雄激素相关的药理学副作用在不同的药物之间是不同的。比卡鲁胺显示出比氟他胺和尼鲁他胺更有利的安全性和耐受性的资料有限。这三种药物都有潜在的肝毒性（有时致命），需要定期监测患者的肝酶。

6.1.4.1.1.5.2.1尼鲁他胺

未将尼鲁他胺单药治疗与去势进行比较，也未获得单药治疗许可。与药物相关的直接副作用是视觉障碍（即对黑暗的延迟适应）、酒精不耐受、恶心，值得注意的是严重的间质性肺炎（可能危及生命），因此很少使用。

6.1.4.1.1.5.2.2氟他胺

氟他胺已作为单一疗法进行研究。氟他胺是一种前药，其活性代谢物的半衰期为5至6小时，需要每日3倍的剂量。建议每日总剂量为毫克。氟他胺的非雄激素相关药理学副作用是腹泻。

6.1.4.1.1.5.2.3比卡鲁胺

在CAB中使用的许可剂量为50毫克/天，单药治疗为毫克。雄激素这类药物的药理学副作用主要为可能导致妇科肿瘤（70%）和乳腺痛（68%）。然而，与LHRH类似物和LHRH拮抗剂相比，比卡鲁胺单药疗法具有明显的骨保护作用。

6.1.4.1.1.6新型化合物

一旦维持ADT（维持去势）以后，发展至去势抵抗（CRPC）只是一个时间问题。它被认为是通过两种主要的重叠机制介导的：雄激素受体（AR）介导和AR依赖机制（见第6.5节-去势抵抗PCa）。在CRPC中，与对雄激素敏感的癌细胞相比，这部分癌细胞内的雄激素水平增加，并且观察到AR的过度表达，表明这是一种适应性机制。基于此导致了一些针对雄激素轴的新化合物的开发。醋酸阿比特龙和恩扎鲁胺均被批准用于mCRPC。醋酸阿比特龙也被批准用于激素敏感的PCa，并与ADT联合应用。阿帕他胺、达鲁他胺和恩扎鲁胺已被批准用于M0CRPC等具有进一步转移的高风险的患者人群。

6.1.4.1.1.6.1醋酸阿比特龙

醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂（17α-水解酶和17,20-裂解酶抑制剂的组合）。通过阻断CYP17达到抑制肾上腺和癌细胞内睾酮的合成，来显著降低细胞内睾酮水平（内分泌机制）。这种化合物必须与强的松/强的松龙一起使用，以防止药物引起的醛固酮增多症（水钠储留）。

6.1.4.1.1.6.2恩扎鲁胺

恩扎鲁胺是一种新型的非甾体抗雄激素，对AR受体的亲和力高于比卡鲁胺。虽然以前的非甾体抗雄激素类药物也是阻止AR受体的核转运，但恩扎鲁胺在阻止AR转移的同时还抑制核的活性。

6.1.4.1.1.6.3阿帕他胺

阿帕他胺是一种新型的非甾体抗雄激素，具有与恩扎鲁胺相似的性质和相同的作用机制。

6.1.4.1.1.6.4达鲁酰胺

达鲁酰胺是一种新型的非甾体类抗雄激素药物，与其他新型抗雄激素药物相比，具有独特的结构特点和独特的药代动力学。尤其是它不穿过血脑屏障，对AR具有高亲和力，对GABA受体具有低亲和力，因此在药物合用时药物之间相互作用的可能性较低。它已经被FDA和EMA批准。