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白癜风是先天的吗 https://m-mip.39.net/nk/mipso_4595387.html 众所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带EGFR、ALK、ROS1等基因变异。为了帮助大家对基因突变及相关靶向药物选择有更深入的了解，小编汇总了NSCLC患者EGFR基因少见突变、共突变以及耐药突变20问答。 Q1：非小细胞肺癌EGFR基因 主要有哪些少见突变？ 在NSCLC中，有报道约12%的EGFR突变为少见突变（也称罕见突变，非经典突变），包括20外显子插入、GX、LX、SI/V等。（图1、2） (图1) SeminCancerBiol.Apr;61:–. （图2）JThoracOncolDec14Q2：EGFR18/21外显子少见/复合突变 可考虑什么靶药？ 年1月15日，美国FDA正式批准扩大Afatinib（Gilotrif，阿法替尼）的一线适应症范围，用于肿瘤具有非耐药性罕见EGFR突变（LQ、GX和/或SI）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。II期临床研究显示77.8％的LQ突变患者对奥希替尼有部分反应，提示奥希替尼可能为LQ突变患者的治疗选择。下图是关于EGFR18、21号外显子少见突变的临床试验和数据。（图3）（图3）SeminCancerBiol.Apr;61:–.Q3：EGFR20外显子少见/复合突变 可考虑什么靶药？ 临床研究显示，EGFR抑制剂对不同类型外显子20插入突变的敏感性存在显著差异，大多数对一代和二代EGFR抑制剂耐药，应答率在0%-27%之间，正处于临床开发中的新型EGFR抑制剂如波齐替尼poziotinib、TAK-和Tarloxotinib显示了较好的疗效；值得注意的是A_YinsFQEA插入突变是例外，研究显示其对一代EGFR抑制剂的敏感性与经典EGFR突变类似。 二代EGFR阿法替尼对SI突变疗效较好，并获得了FDA的批准。值得注意的是，研究数据中8例SI突变患者有7例携带有GX或LR的复合突变。（图4） （图4） SeminCancerBiol.Apr;61:–.Q4：EGFR19外显子插入突变 可考虑什么靶药？ EGFR外显子19插入突变大约占NSCLC中外显子19变异的2％和所有EGFR突变的1％。目前研究数据有限，初步数据表明EGFR外显子19插入对EGFR抑制剂敏感，但是响应的持久性差异较大，仍需要更大研究队列的数据确定选择哪种EGFR抑制剂获益更佳。（图5）（图5）SeminCancerBiol.Apr;61:–. Q5：针对不同的EGFR突变位点， 如何选择靶药？ 如图6所示，针对每个外显子区域的不同突变类型，我们用不同颜色标注不同的推荐药物。黄色代表阿法替尼或者奥希替尼，深蓝色代表任何EGFR-TKI均可使用，绿色代表仅推荐奥希替尼，浅蓝色代表仅推荐阿法替尼，红色代表其他特异性TKI。（图6） （图6） JThoracOncolDec14PMID： Q6：如果碰到没见过的EGFR少见突变， 该不该用靶向药物？ EGFR少见突变种类众多，对不同药物疗效差异较大（切记不是所有EGFR基因上的突变均对EGFR-TKI靶药敏感），因此用药前可查询相关数据库或文献，参考临床证据后方可选择合适的治疗方案。这里我们也提供三个常用的数据库。（图7）（图7）Q7：EGFR少见突变符合 医保报销条件吗？ 在年12月28日国家医保局、人力资源社会保障部发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（年）》中规定：特定条件下，埃克替尼、吉非替尼、阿法替尼、厄洛替尼等多种药物，属于医保报销范畴。（图8）另外在江苏省新特药操作指引中提到：EGFR基因敏感突变是指EGFR19号外显子缺失、21外显子LR以及18外显子的GX、EX、LQ、SI等敏感突变位点。（图8）Q8：同是EGFR敏感突变，为何 用药效果大相径庭？ 目前广为应用的NGS技术能够更为全面的检测到NSCLC样本中各种突变信息及共突变的情况。许多研究表明，EGFR并发基因变异可潜在影响TKI疗效，能够部分解释为什么同为EGFR敏感突变，对EGFR-TKI治疗疗效有所差异。（图9） （图9） FrontOncol;10PMID：Q9：EGFR/TP53共突变 可考虑什么治疗方案？ TP53为NSCLC患者EGFR突变的常见共突变，发生频率约55-65％，该突变类型与EGFR-TKI疗效较差有关，对联合治疗可能敏感；（图11） 在RELAY研究中，雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗与单独厄洛替尼治疗相比，EGFR突变型mNSCLC患者具有更好的PFS获益（19.4vs.12.4个月）。在伴有TP53突变的EGFR突变(19del/LR)患者中可观察到显著的PFS获益；在ALTER-L研究中，安罗替尼联合埃克替尼对于先前未经治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者显示出良好的疗效和耐受性，14例TP53突变患者的ORR为78.5%，DCR为%；在ACTIVEIII期研究中，阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR激活突变的患者表现出更优的PFS，携带TP53外显子8突变的患者则明显受益于该联合方案（HR0.24）。（图10）FrontOncol;10PMID： Q10：EGFR/PIK3CA或EGFR/PTEN共突变 可考虑什么治疗方案？ 约3.5％的EGFR突变阳性患者中检测到PIK3CA突变。关于EGFR/PIK3CA共突变的研究样本数量有限且结果不一致，需要更大队列的研究。目前有学者认为合并PIK3CA突变不影响临床是否选择EGFR-TKI治疗的决策；超过40%的NSCLC患者中存在PTEN缺失，且与不良的临床结局相关。PTEN缺失（HR，4.29）和低PTEN蛋白表达（HR，1.96）均为接受EGFR-TKIs后PFS缩短的独立预测因子。PTEN突变在NSCLC中很少见（占腺癌的2–5％），为EGFR-TKI治疗预后不良的因素。虽然有文献报道关于EGFR-TKIs对合并PTEN变异的患者疗效不佳，然而这些发现是否影响临床选择EGFR-TKI治疗还需要进一步验证。（图11）（图11）FrontOncol;10PMID： Q11：EGFR合并驱动基因变异（ALK/KRAS/ROS1/MET) 可考虑什么治疗方案？ EGFR/ALK共变异患者应用EGFR-TKI和ALK-TKI哪个更有效，可能取决于相关基因变异的水平，两种TKI组合也可能为合理的选择，但研究患者数量有限，无法确定最佳治疗策略。 EGFR/KRAS共突变患者对EGFR-TKIs疗效的研究出现矛盾的结果。总体表明EGFR-TKI可应用于该类患者。通过评估EGFR和KRAS突变丰度可能更好地筛选哪些患者将受益于EGFR-TKI治疗。 EGFR伴ROS1重排极为罕见（发生率＜1%）。尽管数据有限，但推荐EGFR-TKI作为该类患者的一线治疗是合理的，而克唑替尼作为EGFR-TKI进展后的二线治疗可能更有效。 EGFR突变伴MET扩增与NSCLC患者原发性TKI耐药的关系尚不明确，主要原因是研究数量有限，不同研究评估标准不同。MET抑制剂单药与EGFR-TKIs联合似乎是该类患者的潜在治疗策略，但需要进一步验证。（图12）（图12）FrontOncol;10PMID： Q12：EGFR合并BIM缺失多态性对 EGFR-TKI疗效有影响吗？ 广东省肺癌研究所团队发现在CTONG和GLCI队列中，晚期NSCLCBIM缺失多态性的频率分别为11.3％和17.0％，与任何临床或病理因素无关。BIM缺失的存在与NSCLC患者对一代、二代和三代EGFR-TKIs的反应减弱无关。影响EGFR-TKIs应答的因素是伴随的遗传改变，而不是BIM缺失。（图13） （图13） ClinTranslMedJan;(1) Q13：据报道EGFR合并的基因变异（共突变） 都有哪些？ 以下列举了EGFR合并的基因变异（共突变）类型：（图14、15）（图14）（图15） JThoracDisMay;(5)PMID： Q14：不是EGFR突变而是扩增，是否可 一线选择EGFR-TKI靶药？ 权威诊疗指南并未推荐EGFR扩增作为TKIs一线治疗晚期NSCLC患者，很多相关的疗效预测研究显示出不一致的结果。因此在具有EGFR突变野生型的晚期NSCLC中，EGFR扩增对TKIs疗法应答的潜在预测价值尚有争议。尽管如此，有学者认为EGRF-TKIs仍为该类患者可能的治疗选择。（图16、17）（图16）（图17）Q15：一/二代EGFR-TKI的获得性 耐药突变有哪些？ EGFR获得性耐药突变如下图（图18）所示。 (图18) FrontOncol;10PMID：Q16：三代EGFR-TKI在一线/二线治疗中的 获得性耐药突变有哪些？ 三代EGFR-TKI在一线/二线治疗中的获得性耐药突变分别如下图（图19）所示。 （图19） FrontOncol;10PMID： Q17：针对EGFR-TKI的获得性耐药机制的 应对策略主要有哪些？ 针对EGFR-TKI的获得性耐药机制的应对策略如下图（图20）所示。（注：通过查阅文献列举奥希替尼的主要耐药机制及应对策略。一些罕见或不明确的突变情况未列出。）（图20）FrontOncol;10PMID：Q18：EGFR敏感突变/TM/CS共突变 可考虑什么治疗方案？ 我国学者研究显示Brigatinib（布格替尼，AP）联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗EGFR、TM和CS三重突变的NSCLC患者显示出较好的疗效和安全性。（图21） （图21） JThoracOncol08;(8) Q19：经治的EGFR少见突变患者 可以考虑免疫治疗吗？ 有小样本研究报道EGFR少见突变的晚期NSCLC患者可能从免疫治疗中获益，但是相关的疗效预测指标并不明确，需要更大样本的临床研究来验证。（图22） （图22） Q20：EGFR突变伴PD-L1高表达的患者， 可选择一线免疫治疗吗？ 《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》提到抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗在EGFR/ALK驱动基因阳性患者中疗效有限。EGFR/ALK阳性的患者，尽管PD-L1表达水平可能较高，但单药免疫治疗疗效不佳。对于免疫联合治疗，IMpower研究入组了EGFR及ALK突变阳性的患者，提示阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗的疗效相比阿替利珠单抗+化疗或化疗+贝伐珠单抗都有显著提高，客观缓解率达71%，中位PFS达10.2个月，中位OS超过25个月；既往接受过EGFR-TKI靶向治疗的患者仍能从四药联合治疗中获益。FDA于年12月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂用于无EGFR及ALK突变的晚期NSCLC一线治疗，但未批准用于EGFR-TKI耐药后患者的后线治疗；欧盟年3月也批准了这一4药的联合方案，包括作为EGFR-TKI耐药后患者的后线治疗，但这一方案在EGFR突变患者中的应用前景，还需要更多临床研究的数据。（图23） （图23） FrontOncol;10PMID： 往期推荐 ●从胸部肿瘤科医生的视角看：肺癌诊断性基因检测的需求 ●喜讯 绘真医学满分通过美国CAP权威室间质评（NGSST-B） ●脑胶质瘤基因检测的常见问答 ●快讯 FDA批准纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗晚期肾细胞癌患者 绘真医学坐落于美丽的金鸡湖畔，处于被称为中国“生物硅谷”的中国-新加坡合作苏州工业园区中心，依托国外顶尖学府归国科学家团队建立起先进的检测与研发平台，配备有国际顶级的软硬件设施、严谨的质量管理体系，以及先进的大数据分析处理系统。 旗下设立苏州绘真医学检验实验室与北京昌科医学检验实验室，在苏州和北京分别拥有平米和平米的临床检测与研发大楼、百余名检测研发人员及覆盖全国的销售网络，全面开展肿瘤、感染性疾病、遗传及代谢性疾病检测,与卫生、医院开展广泛合作。 我司具有临床基因扩增资质、Ⅱ级生物安全实验室资质、检验检测机构资质认定（CMA）证书；拥有国外顶尖学府原研专利授权及国外授权专利共计6项，国内发明专利2项，实用新型专利21项，软件著作权23项，合计国内授权专利46项，申请受理中专利84项，并在年以满分成绩通过卫健委临检中心组织的室间质评。 使命：“智慧赋予希望”！ 愿景：“描绘本真，健康护航”！ 更多产品，欢迎点击绘真医学网站 |
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