JustinChia,MD,FehimeKaraEroglu,MD,MS,Seza?zen,MD,DicleOrhan,MD,GinaMontealegre-Sanchez,MD,MS,AdrianaA.deJesus,MD,PhD,RaphaelaGoldbach-Mansky,MD,MHSc,andEdwardW.Cowen,MD,MHSc

Calgary,Alberta,Canada;Ankara,Turkey;andBethesda,Maryland

关键词：自身炎症反应；自身炎症；坏疽；遗传性皮肤病；炎症反应；干扰素病；间质性肺疾病；血管炎。

病史

一名8岁土耳其男性，就诊于美国国立卫生研究院，患有发育停滞、间质性肺疾病和渐进性手指坏疽病史6年。患者出生前，其母亲孕期正常，患者于出生后6个月因发育停滞、营养不良和反复咳嗽首次住院。8个月时，他出现左侧鼓膜穿孔处的慢性渗液，并在面部颧骨区域出现紫色毛细血管扩张性斑块。24个月时，他出现左手第4指肿胀，并快速发展成远端指骨的坏死和自身离断。随后的每年冬季，都会出现进一步的组织毁损，累及耳朵、脚趾、鼻中隔和膝盖。其父母亦诉其有易疲劳、慢性关节痛（膝关节、踝关节、肘关节和近端指趾间关节）和慢性下肢肌痛。患者曾接受过静脉注射甲基强的松龙、伊洛前列素、己酮可可碱、阿司匹林、司坦唑醇、硫唑嘌呤和硝苯地平治疗，但并无效果。

其异卵双胞胎兄弟健康状况良好，家族中并无类似疾病史。

体格检查

体格检查发现在鼻部和双侧面颊部位有紫色和棕色的萎缩性丘疹和斑块，患者极度消瘦。双侧耳轮部分缺失，上有萎缩性瘢痕（图）。膝盖部位可见紫色斑，萎缩皮肤上覆硬皮。从足的侧面到足跟部可见较厚的、过度角化的鳞屑。手足末端可见明显的几处指趾截断，截断面上覆鳞屑，并有表皮萎缩和紫色斑(图2)。

组织病理学

双侧膝部皮肤活检标本的组织病理学检查结果显示角化过度、轻度表皮萎缩和基底细胞层的空泡样改变。真皮乳头层可见明显有大量红细胞聚集的血管扩张。真皮中血管内可见纤维蛋白血栓，纤维蛋白原和C3染色阳性。真皮层可见到轻度的血管周围淋巴细胞浸润，并有极少量的中性粒细胞，可见轻度的核碎裂(图3)。

重要诊断研究

实验室检查发现白细胞计数为8.53×03/μL（正常值为4.23-9.07×03/μL），中性粒细胞绝对计数为6.32×03/μL（正常值为.78-5.38×03/μL），单核细胞为3.3%（正常值为5.3%-2.2%），血红蛋白为.8g/dL（正常值为3.7-7.5g/dL），血小板计数为×03/μL（正常值为6-×03/μL）。自身免疫检查结果显示红细胞沉降率降低，为89mm/h，抗核抗体阳性（.4U，正常值＜U），抗双链DNA抗体和狼疮抗凝物质阳性，抗蛋白酶-3抗体弱阳性，抗髓过氧化物酶抗体和抗心磷脂抗体（IgG、IgM）阴性。IgE水平升高至mg/dL（正常值＜90mg/dL），IgG水平升高至mg/dL（正常值为-mg/dL），IgA和IgM正常。胸部计算机断层扫面结果显示弥漫性肺过度充气、毛玻璃样阴影、前肺和胸膜下可见弥漫分布的囊性改变，以及锁骨上和腋窝淋巴结肿大。磁共振成像显示远端指趾骨的骨吸收表现。基因突变检测结果提示存在TMEM73基因的N54S突变。

诊断为婴儿干扰素（interferon，IFN）基因刺激因子（stimulatorofinterferongenes，STING）相关血管病变(STING-associatedvasculopathywithonsetininfancy,SAVI)，伴相关的间质性肺疾病(OMIM#)。

患者被纳入美国国立卫生研究院两面激酶（Januskinase，JAK）抑制剂baricitinib治疗自身炎症性疾病研究(ClinicalTrials.gov#NCT)，开始治疗后再未出现新皮损。

SAVI是一种I型干扰素反应引起的综合征，表现为新生儿期即发作的系统性炎症，严重的皮肤血管病变和间质性肺疾病，于年被首次报道。到目前为止，已有报道了例此病（表），并鉴定了4种TMEM73基因突变（p.V47L,p.V47M,p.N54S,p.V55M）-3。皮肤症状通常在出生时到出生后六个月之间出现，表现为在冷敏感区域（包括面颊、鼻尖、耳朵和肢端部位）出现红斑和紫色斑块。累及面颊中央部位伴随毛细血管扩张的显著性红斑具有特征性，但也可出现脓疱样皮损、四肢网状红斑和手指水肿。随着时间的推移，皮损进展成伴随痂皮形成的痛性溃疡，结局包括鼻和耳的组织缺损，伴随出现鼻中隔穿孔、指甲破坏和需行外科截肢的手指坏疽。疾病常在冬季发展迅速。大多数患者还会出现以呼吸急促为首发症状的间质性肺疾病。患者总是表现出系统性炎症反应的症状和体征，包括急性期反应物质升高、慢性病所致的贫血、间歇热和发育停滞。从目前的数据分析，免疫抑制剂对此病的治疗无效。

STING是一种Ⅰ型干扰素对合成物和病毒双链DNA作出反应的重要衔接蛋白,4。免疫刺激性双链DNA首先在胞质内被环鸟苷酸-腺苷酸合成酶识别，产生第二信使环磷酸鸟苷-腺苷，后者被STING识别后通过TANK结合激酶和转录因子IFN受体因子-3来进一步诱导IFN基因表达4。TMEM73作为编码STING的基因，普遍高水平表达于自然杀伤细胞和T细胞、内皮细胞、肺泡上皮细胞和巨噬细胞、支气管上皮细胞和髓细胞,2,5。在SAVI中，TMEM73的错义突变引起STING的组成型激活，从而导致型干扰素基因IFNB(编码IFN-β)的转录增加。通过包括IFN-β、JAK和信号转导与转录激活因子和2等结合于IFN受体的正反馈环路进一步上调STING和其它促炎细胞因子基因。在体外研究中，JAK抑制剂如baricitinib可破坏此正反馈环路，同时这些抑制剂目前仍处于治疗SAV和其它干扰素介导炎性疾病的研究中。

STING诱导的上皮细胞功能障碍可激活炎症和血管闭塞，从而导致痛性的末端溃疡皮损、结痂和肢端紫色斑块结节。也有关于出现网状青斑、雷诺现象和甲襞毛细血管迂曲的报道。例已报道病例中的9名患者已经影像学诊断患有间质性肺疾病，尽管这些病人并未全部出现相应症状。呼吸系统疾病包括反复喘息、肺纤维化、限制性肺疾病、呼吸急促、多灶性淋巴结形成、间质性水肿。II型肺泡壁细胞和肺泡巨噬细胞中STING的存在可能会导致SAVI患者出现肺病，具体致病机制尚不清楚。

·SAVI是一种最近才被报道的干扰素病，可因IFN-β信号通路上调和STING的激活而引起发病。

·SAVI的特征为带有毛细血管扩张的面部红斑、肢端/冷敏感组织的溃疡和截断、以及间质性肺疾病。需要与aicardi-goutieres综合征和家族性冻疮样狼疮相鉴别。

·传统的免疫抑制药物和生物疗法治疗收效甚微，但JAK抑制剂可能会影响疾病进展。

REFERENCES

.LiuY,JesusAA,MarreroB,etal.ActivatedSTINGinavascularandpulmonarysyndrome.NEnglJMed.;37:-58.

2.JeremiahN,NevenB,GentiliM,etal.InheritedSTINGactivatingmutationunderliesafamilialinflammatorysyndromewithlupus-likemanifestations.JClinInvest.;24:-.

3.MunozJ,RodiereM,JeremiahN,etal.Stimulatorofinterferongenes-associatedvasculopathywithonsetininfancy:amimicofchildhoodgranulomatosiswithpolyangiitis.JAMADermatol.;5(8):-.

4.CrowYJ,CasanovaJL.STING-associatedvasculopathywithonsetininfancyeanewinterferonopathy.NEnglJMed.;37:-57.

5.AksentijevichI.Updateongeneticsandpathogenesisofautoinflammatorydiseases:thelast2years.SeminImmunopathol.;37:-40.

JAmAcadDermatol.Jan;74():86-9.?bytheAmericanAcademyofDermatology,Inc.

（主题负责人：于建斌；审校：丁琦；翻译：张德全，第三军医院）

下载皮科时讯论坛APP！

阅读更多JAAD中文版文章！

了解皮科临床研究最新进展，

及国际国内临床皮科最新资讯！

随时随地聆听国内权威专家独到见解！

并能与专家直接交流！

、搜索：苹果手机在AppStore，安卓手机可在手机助手或豌豆荚应用市场，搜索“皮科时讯论坛”下载安装。

2、扫描：扫描







































北京治疗白癜风的方法
白癜风的治法