作者

YoshihisaKobayashi1,TetsuyaMitsudomi2

1DepartmentofThoracicSurgery,AichiCancerCenterHospital,Nagoya,Japan

2DepartmentofSurgery,DivisionofThoracicSurgery,KinkiUniversityFacultyofMedicine,Osaka-Sayama,Japan

译者

李文雅

校对

任祖恩

引言

毛玻璃样阴影（GGO）是指在计算机断层扫描（CT）上的一种影像学表现：即不掩盖底层支气管结构及肺血管结构的模糊阴影（1）。纯GGOs不含实体成分，而部分实体GGOs则既含有GGO又有实体成分。随着日益广泛的CT应用及CT成像分辨率不断提高，日常临床工作中遇到的肺部GGO结节越来越多。近期国家肺癌筛查试验的调查结果显示，针对肺癌高危患者进行低剂量CT筛查能够降低20%的肺癌死亡率（2），这一积极结果对CT检查的应用及提高GGO病变的检出率提供了有力支持。

临床恶性和良性条件下的多种征象都可表现为GGO，如局灶性间质纤维化、炎症和出血（3）。但是，始终不消失的GGO病灶往往是肺癌或者癌前病变（4）。大量GGO病例的回顾性研究显示手术切除效果满意，复发率为零（5-8）。

由于部分GGO病变可以长年无变化，包括有些在显微镜下显示已有癌细胞的病变，目前还不清楚是否所有此类病变都应手术切除。此外，应该采取何种的外科治疗方式也没有形成定论。在这篇文章中，我们将对有关GGO文献进行回顾分析，重点强调GGO为主的肺部病变的处理。

GGO病变的病理特征

Noguchi’s分型

年，Noguchi等对手术切除的例直径≤2cm的周边小腺癌进行了分析，提出可依据肿瘤的生长方式将其组织学分为6型（9）。A型，局限的细支气管肺泡癌（BAC），提示肺泡内衬上皮细胞已由相对菲薄的基质替代。B型特征是局限的BAC内伴局灶的肺泡结构性塌陷。C型，特征为局限的BAC内伴活跃的成纤维细胞增殖灶。D型（低分化腺癌）、E型（管状腺癌）、F型（乳头状腺癌）呈压迫性及膨胀性生长。A、B型无淋巴结转移，5年生存率（%）较C型（75%）或D、E、F型（52%）好。依据Noguchi分类，GGO可见于A、B、C型肿瘤，沿肺泡内衬上皮细胞替代性生长；例如，Yang等报道在这三种类型中GGO所占比例分别为92%、52%和20%（10）。

肺腺癌国际多学科新分类

年，国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会（IASLC/ATS/ERS）提出了新肺癌国际多学科分类（11）。由于BAC和混合亚型腺癌这一术语所涵盖的肿瘤范围太广，故将其取消，不再应用。肺腺癌分为侵润前期病变[包括非典型腺瘤样增生（AAH）和原位腺癌（AIS）]、微侵润腺癌（MIA）和侵润性腺癌。AAH是指由非典型Ⅱ型肺泡上皮细胞和/或Clara细胞沿肺泡壁及呼吸性细支气管形成的局限性微小增殖。AIS是指纯鳞屑状生长的小实体腺癌（≤3cm），彻底切除后AIS的特异性生存率可达到%。AIS对应的是Noguchi分型的A、B型。MIA是指鳞屑状方式为主的小实体腺癌（≤3cm）且最大侵袭深度≤5mm。MIA不侵犯淋巴管、血管或胸膜，病灶内无坏死；因此，彻底切除后疾病特异性生存率接近%。MIA大致相当于Noguchi分型的C型。一般认为，肺腺癌遵循线性多步进展，AAH发展为AIS，进而发展成为侵袭性腺癌。

为了探讨GGO影像学表现与IASLC/ATS/ERS新分类病理诊断之间的关联，我们依据我们前期GGO病变的研究对数据进行了更新。研究入选标准如下：（I）病灶直径≤3cm；（II）GGO所占比例﹥50%；（III）前6个月单纯观察，未治疗（12）。到目前为止，例病灶中32例进行了手术切除，病理诊断分别是：AAH3例，AIS12例，MIA11例，侵袭性腺癌6例。

病变大小变化及病理学类型之间的关联如图1所示。3例AAH病灶大小都没有变化，而一些其他类型的肿瘤病灶增大了。这些观察结果提示，不能依据病灶大小变化来判断病理学类型。

图1初次就诊到末次CT检查肿瘤大小变化与病理学类型之间的相关性。AAH都在无生长组，而其它类型在两组中都有。

手术切除时病变的影像学表现与病理学类型之间的关联如图2所示。实体成分比例分为0%、1-25%、26-50%、51-%。侵润前期病变，包括AAH和AIS，典型表现是纯GGO，而进一步发展的肺腺癌往往在GGO内含有更多的实体成分。

图2手术切除时影像学表现与病理学类型之间的相关性。实体成分比例分为0%、1-25%、26-50%、51-%。如图所示，随着肿瘤大小和实体成分增加，肿瘤的侵袭性有增强趋势。

GGO病变的基因学特征

多项研究对肺部GGO结节与表皮生长因子受体（EGFR）相对较高的基因突变率之间的关联进行了检测。在一项38例肺腺癌的研究中，GGO患者伴EGFR基因突变和野生型基因的概率分别为74%和57%（13）。在另外一项例肺腺癌的研究中，伴21外显子基因突变患者的GGO占肿瘤的体积百分比（61.7%±31.9%）显著高于EGFR野生型肿瘤患者（30.0%±38.5%）（14）。然而，不同病理类型之间EGFR突变率无显著差异（AAH、AIS、MIA和高分化腺癌的EGFR突变率分别为25%、36%、86%、67%）（15）。GGO和EGFR突变都与腺癌、女性、不吸烟因素相关。

相比之下，一项研究报道AAH、AIS、MIA和高分化腺癌的KRAS突变率分别为33%、12%、8%和0%（15）。总体肺腺癌的KRAS突变率只有13%（16）。由这些结果可以推测某些KRAS突变的肿瘤可能进行了回归。

GGO影像学表现与病理侵袭性相关性

GGO结节行CT引导下细针穿刺活检的准确率取决于病变的直径和GGO所占比例，文献报道为64.6-93%（17-19）。近期CT荧光内镜引导穿刺活检准确率更高，为82-97%（20-22）。当然，我们也知道这些结果可能存在发表偏倚。IASLC/ATS/ERS新分类中指出，不能依据微小的穿刺组织或细胞学标本诊断AIS和MIA，如果穿刺的微小组织为非侵袭型，那么应该描述为鳞屑状生长（11）。影像学表现与病理学诊断密切相关，因此，诊断往往依赖于影像学表现，对治疗方案的选择起决定性作用，包括是否需要进行手术治疗。

在病理非侵袭性与病灶大小类别研究中，应将GGO比例在50%或以上设为截尾数据（表1）（23-28）。在GGO成分所占比例50%且直径≤3cm的病灶中，存在淋巴结转移的几率为10-26%（23-28）。基于以上数据，本文我们将主要讨论GGO成分50%的肺结节。

病理的侵袭性定义为存在血管和淋巴管的侵犯，或者存在淋巴结转移，在≤3cm的病灶中，当截尾数据设定为肿瘤实体/肿瘤最大径（C/T）比≤0.5时，病理侵袭的特异性为%（29）。目前，只有一项多中心前瞻性研究在评估肿瘤的病理非侵袭性。Suzuki等对名患者资料进行了分析，提出对于直径≤3cm，C/T比≤0.5的腺癌，诊断其病理非侵袭性的特异性能达到96.4%，而对于直径≤2cm，C/T比≤0.25的腺癌，诊断其病理非侵袭性的特异性能达到98.7%（30）。他们的结论是，影像学诊断肺癌的非侵袭性与病理的侵袭性判定基本一致，另外影像学上非侵袭性肺腺癌可以定义为直径≤2cm，C/T比≤0.25的腺癌。

决定外科手术切除的合适时机

因为GGO为主的病变中包含恶性病变，因此我们必须在首次就诊时就决定是否行手术切除。如果采取CT检查保守观察病灶，那么我们必须决定何时将其手术切除。

最近，费莱舍尔学会提出了GGO处理的推荐意见（31）。简单地说，他们建议如果肿瘤实体成分达到或超过5mm时应该考虑进行活检或手术切除。

日本CT筛查协会推荐GGO病变≥15mm或实体成分≥5mm时应该进行手术切除或活检（32）。

综合考虑费莱舍尔学会及日本CT筛查协会推荐意见，我们建议大小≤3cm且GGO成分＞50%的肺部病灶可以采取保守随诊策略，如图3所示。

图3对大小≤3cm且GGO成分＞50%的肺部病灶的保守随诊策略。目前，实体成分≥5mm的病变建议手术切除。≥15mm的纯GGOs应该密切随诊，因为可能有增大趋势。≥15mm的部分实体GGOs，即使实体成分5mm，也应该手术切除。所有大小及实体成分无变化的病变，为了正确评估增长趋势，应随诊至少3年。

应用CT检查对GGO病灶进行观察

GGO的自然史

要讨论GGO的保守随诊观察，就有必要了解GGOs的自然史。一些报告显示，有些GGO病变逐渐增长，而有些病变可以常年无变化（33-36）。有代表性的CT影像如图4所示。近期报道有5项研究对超过例GGO结节进行了分析，其结果归纳于表2（12,37-40）。我们的研究就属其中之一，我们的详细记过如图5（12）。尽管入选标准和增长的定义不同，10-27%的GGOs逐渐增长，而其它的则多年无变化（12,37-40）。需要指出的是，根据我们研究中已更新的数据，甚至有些部分实体GGOs可以超过3年无变化；具体来说包括45例纯GGOs（大小4-16mm）和7例部分实体GGOs（大小7-12mm）超过3年无变化。但是这7例部分实体GGOs中实体成分的比例只有1-25%。

图4两例有代表性的GGOs肺结节的计算机扫描图像。（A）一个部分实体的GGO病变增长了，3.3年后病变实体成分增加了；（B）一个纯GGO病变在5.8年内未发生变化。

图例受评病变从首次就诊到末次CT扫描的大小变化。29例病变（红色）至少增长2mm，而其它的79例病变（蓝色）大小始终无变化。改编许可来自WoltersKluwerHealth?.KobayashiY.etal.JThoracOncol;8:-14。

为了讨论纯GGOs和部分实体GGOs之间自然史的差异，我们将它们分别总结。在上述提到的5项研究报道中，有4项涉及了纯GGOs的自然史，内容总结如图6所示（12,38-40）。大约80%的纯GGOs无变化，而其余的则要么大小增大，要么进展为部分实体GGOs。相比之下，只有3项研究涉及了部分实体GGOs的自然史，其进展史总结如图7所示（12,38,40）。大约60%的部分实体GGOs无变化。这些发现表明部分实体GGOs似乎比纯GGOs更可能增长。

图6纯GGOs的自然史。五种进展类型：（A）无变化；（B）病变大小增加，无实体成分存在；（C）病变大小增加，开始出现实体成分；（D）病变大小无变化，实体成分增加；（E）病变大小缩小，实体成分出现。每种类型的概率都有总结。大约80%的纯GGOs无变化。

图7部分实体GGOs的自然史。四种进展类型：（A）无变化；（B）病变大小增加，实体成分无变化；（C）病变大小和实体成分均增长了；（D）实体成分增加，而病变大小无变化。每种类型的概率都有总结。大约60%的部分实体GGOs无变化。

致谢

声明：作者宣称没有利益冲突。

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