吡非尼酮治疗进展性不可分间质性肺炎的安全性和有效性--多中心、双盲、安慰剂对照的二期临床试验。

（该文章于年9月29日柳叶刀呼吸医学杂志上在线发表）

目前，对于以肺进行性纤维化为特征的无法分类的间质性肺病(ILD)，尚无获得批准的药物治疗方案。我们的目的是评估吡非尼酮治疗进展性纤维化不可分病变的疗效和安全性。

TobyMaher及其同事在澳大利亚，比利时，加拿大，捷克共和国，丹麦，德国，希腊，爱尔兰，以色列，意大利，波兰，葡萄牙，西班牙和英国的70个中心进行了多中心，双盲，随机，安慰剂对照的II期临床试验，年5月15日至年6月5日，名患者被随机分配接受吡非尼酮mg(种族差异治疗剂量)治疗组(n=)或安慰剂(n=)，并纳入ITT分析集。

这项创新性试验使用日常家用肺活量测定仪通过手持式肺活量计来评估从基线到24周平均强制肺活量（FVC）平均变化的主要终点。

次要终点是通过部位肺活量测定的FVC的变化，患者的比例是否有超过5%或超过10%的绝对或相对下降百分比，临床肺量测定，预测DLco百分比的变化，6分钟步行距离的变化，(UCSD-SOBQ)评分，莱斯特咳嗽问卷变化评分、咳嗽视觉模拟评分的变化以及圣乔治呼吸系统总分和分值的变化问卷(SGRQ)，与基线进行比较。

附加次要终点包括非选择性住院(呼吸和全因)、急性加重和无进展生存的患者比例。

几个主要及次要结局的发现令人鼓舞，那就是吡非尼酮较安慰剂显示出更好的治疗效果；例如，通过肺活量测定FVC改变，大多数其他ILD临床试验将其用作主要终点。在第24周，吡非尼酮组的FVC预测平均下降为17.8mL，而安慰剂组为.0mL（组间差异为95.3mL[95％CI35.9-.6]，P=0.）。在模拟FVC的绝对下降时，观察到了类似的获益：吡非尼酮组的名患者中有18名（14％）FVC的绝对下降超过10％，而安慰剂组的名患者中有34名（27％）（比值比[OR]0.44[95％CI0.23-0.84]，P=0.）。当模拟FVC相对下降超过10％时，得到的结果一致，但是效果估计不够精确（OR0.62[0.37至1.05]，P=0.08）。根据这些变量的模拟方式，对一氧化碳扩散能力和6分钟步行距离变化的评估也表明了有利于吡非尼酮的治疗效果。

在吡非尼酮对进展性纤维化无法分级的ILD患者的随机对照试验中，计划的统计模型不能应用于主要终点数据。然而，关键的次要终点的结果支持了这样的结论:在进展性纤维化不可分级的ILD患者中，与安慰剂相比，吡非尼酮治疗24周减缓了病情进展。吡非尼酮的安全性和耐受性与IPF患者相似，16例，未发现新的安全信号。

本研究中主要终点的分析受到家庭肺量测定的技术和分析问题的影响。在一些观察周期较短的患者中，应用线性回归预测治疗24周后的FVC变化产生了极端的异常值，导致生理上不可信的值。测定每日肺活量读数记录的算法的技术问题也导致了这些异常值，肺活量计记录的低(0·5L)或高(6L)读数大约有2·7%。

尽管以前的研究表明每天进行家用肺活量测定能够可靠地检测IPF进展，在该试验中，未预料到的患者内变异性排除了主要终点分析的可能性。每天需要进行一次肺活量测定，目的是优化患者依从性并最大程度地减少不适感。但是，由于肺活量计的质量控制保障措施要求每天重复进行激活，因此这种方法导致无法检测到高度可变的FVC值。这项经验将为使用该新颖技术的未来临床设计提供信息，并支持自适应性试验设计，以允许在试验过程中发现技术问题。

在本研究中，在几个次要疗效终点观察到吡非尼酮优于安慰剂的结果，提示吡非尼酮对进展性纤维化无法分级的ILD患者有效。

本研究的安全性结果与吡非尼酮在IPF患者中的安全性一致，本研究确定的治疗紧急不良事件的类型和频率与在3期IPF试验中观察到的类似。

根据疾病进展和预后的相似性，可以得出进展性纤维化不可分类的ILD和IPF之间在疾病行为方面的一些相似之处。

来自加州大学戴维斯分校肺和重症监护医学科的JustinMOldham教授，就该研究进行了评论，题目为：“间质性肺疾病：可能无法分类，但并非无法治愈”。

当对肺间质性疾病(ILD)的全面评估未能作出诊断时，患者被诊断为无法分型的肺间质性疾病，早期研究中使用的不可分类的ILD的定义是多种多样的;然而，一个国际工作组提出，不可分类的ILD对那些无法进行ILD诊断的患者具有50%以上的置信度，这种情况通常发生在特发性肺纤维化(IPF)、慢性超敏性肺炎和结缔组织疾病相关的ILD重叠特征的患者。准确区分这些ILD具有治疗意义，因为免疫抑制治疗可能对慢性过敏性肺炎和结缔组织疾病相关的ILD患者有益，但对IPF患者有害。相反，在IPF和系统性硬化相关的ILD患者中，抗纤维化治疗可以减缓病情进展，改善肺功能，但对其他类型的ILD患者的受益尚不清楚。

总之，Maher和他同事的发现为越来越多的文献支持对不同的ILD亚型使用抗纤维化治疗，这些发现令人鼓舞，并为越来越多的纤维化性ILD患者提供了有效治疗的希望。这项研究支持了正在进行的吡非尼酮和其他抗纤维化药物治疗纤维化性ILD的研究，无论是否可分类。

（小编废寝忘食整理文献，有需要原文的老师可以留言邮箱一一发送）

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