克唑替尼是一种未分化、间变性淋巴瘤激酶（ALK）的酪氨酸激酶抑制剂，一般用于治疗存在ALK重排的非小细胞肺癌。既往的研究已经证实克唑替尼能提高ALK重排的非小细胞肺癌患者的无疾病生存时间（PFS）。克唑替尼的常见副作用或者不良反应有：肝功能异常、头晕不适、水肿、食欲不振、恶心呕吐（胃肠道症状）以及皮疹。其中，间质性肺炎是克唑替尼罕见但是很严重的副作用。已经有不少的病例报道以及随机试验已经报道了克唑替尼相关的间质性肺病。那么究竟克唑替尼相关的间质性肺病发生率是多少呢？假如在接受克唑替尼治疗的同时发生了间质性肺病，患者的近期、远期生存会有影响吗？为了研究这些问题，来自法国的CadranelJacques教授等人进行了一项回顾性分析以及系统回顾。

Fig1A、B：某患者使用克唑替尼后首次发现左肺上叶及舌叶GGO，同时可见左肺下叶肿瘤病灶。C：停药三周后复查CT可见肿瘤病灶暂无明显进展，左肺舌叶的GGO消失。D：继续给予患者服用克唑替尼，复查CT可见右肺上叶出现明显GGO病灶。

研究者们回顾分析了从年10月至年7月的所有接受了克唑替尼患者（29名）。这些患者均为IV期并且有两处或者以上的转移病灶。在接受克唑替尼治疗前，他们分别接受了1-4线的化疗方案治疗。克唑替尼的用药量为mg，QOD。中位随访时间为34个月（24-42个月）。29名患者中，有14名患者出现了死亡，OS为21个月，PFS为8.5个月。有5名发生了克唑替尼相关的间质性肺病，发生率是17.4%（5/29）。在这5名患者中，间质性肺病有两种类型：1.急性重型（少见）该类型间质性肺病在接受克唑替尼治疗的第一个月就出现，病情危急，会致命；2.亚急性型（多见）该类型的间质性肺病缓慢发病，很少有如咳嗽、气促等临床症状。其主要表现为在CT上可见以GGO为主的病灶以及肺泡炎症病灶，病理检查可见肺泡灌洗液中有高密度的淋巴细胞。然而，这些发生了克唑替尼相关间质性肺病的患者表现出了更长的有效时间，他们的中位无疾病进展生存期为19.9个月（17.9-23.5个月），而无发生克唑替尼相关间质性肺病的患者的无疾病进展生存期为6.2个月（1.2-13.6个月），p=0.04。而在OS方面，两组无统计学差异（p=0.）。随后，研究者们搜集了已发表的关于克唑替尼的临床研究以及病例报道并进行了系统回顾。结果发现在不同的研究中，共有49例克唑替尼相关间质性肺炎报道，而两种类型的间质性肺病的临床表现、预后以及治疗的方法都不尽相同。其中有9名亚急性型间质性肺病的患者在接受治疗后肺病完全缓解了。

Fig2发生了克唑替尼相关间质性肺病的患者的PFS优于无间质性肺病的患者；然而两组患者在OS方面无统计学差别。

小编寄语：从这个研究我们可以发现克唑替尼相关的间质性肺病的发生率并不低（17.4%）,而其中以亚急性型的间质性肺病为主，急性重型则比较少见。而该副作用的临床表现无明显特征，可能以咳嗽、气促等为主。在检查方面，克唑替尼相关间质性肺病在CT上表现为以GGO为主的炎症性病变。因此，我们在临床上需要把这种疾病与患者肿瘤复发转移或者新发的GGO相鉴别，必要时可以取支气管肺泡灌洗液进行细胞学检查，如果发现了大量的淋巴细胞，则高度怀疑是克唑替尼相关的间质性肺病。

另外，研究也发现了一些有趣的地方。发生间质性肺病的患者对克唑替尼有更好的反应，患者的中位无疾病进展生存期明显比无间质性肺病的患者要长。这可能提示我们也许因为某些患者体内存在特殊的蛋白质或者异常量的蛋白，使得患者对克唑替尼更加敏感，但同时这些蛋白质也是引起间质性肺病的敏感蛋白。然而，两组患者的OS之间无统计学差异。估计是因为间质性肺病的发生一定程度上升高了患者的非肿瘤相关性死亡事件的发生率。

然而，这个研究仍然有不足之处。由于ALK重排或者C-met等在非小细胞肺癌里的阳性率约3%-5%，而且克唑替尼价格昂贵，所以目前在临床上使用克唑替尼的患者不多，也因此使得研究的队列样本含量相对不足。另外，由于以往与克唑替尼相关的临床研究多数将重点摆放在克唑替尼的疗效，而相对地对克唑替尼的副作用未予足够的重视，因此在某些研究中并未详细报道相关副作用的临床表现以及患者后续的治疗。

小编认为，假如以后能将克唑替尼相关间质性肺病的机制研究透彻，我们必然会对如何使用克唑替尼使得患者最大限度的获益有更深的理解的。

编者：JiaXi

原文：CrizotinibAssociatedwithGround-GlassOpacityPredominantPatternInterstitialLungDisease:ARetrospectiveObservationalCohortStudywithaSystematicLiteratureReview.