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与IMpower研究PI一起探讨SCLC免疫治疗最新进展和未来发展趋势。 在过去三十年中，小细胞肺癌（SCLC）研究进展十分缓慢，一直处于无新药可用的困境，直到IMpower研究横空出世，引领SCLC治疗进入免疫时代。7月29日，“神奇特刊”网络会议邀请IMpower研究PI、美国梅奥诊所AaronMansfield教授，与国内肺癌领域多位专家围绕IMpower研究进展、SCLC免疫治疗现状和未来发展进行了一场中外的深度对话。医院仓顺东教授和医院张红梅教授携手安徽医院杜瀛瀛教授、上海医院李子明教授、昆明医院林劼教授、山东医院王俊教授、医院王红梅教授、医院王玉栋教授、中南大学湘医院邬麟教授、医院肖文静教授、医院燕翔教授、医院朱慧教授在线参加了会议。群英荟萃，观点交锋，为我们带来了一场丰富的SCLC学术盛宴。 遇见免疫研究者 ■风起免疫：IMpower研究开启SCLC免疫治疗时代AaronMansfield教授带来了IMpower研究最新数据及SCLC免疫治疗其他进展。IMpower研究是一项全球I/III期、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，纳入例初治、PS0~1分的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，1：1随机分组，分别给予4个周期的阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷（EC）方案（例）或安慰剂+EC方案（例）诱导化疗，然后序贯阿替利珠单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受不良反应或不再有临床获益。该研究的主要终点为总生存期（OS）以及研究者评估的无进展生存期（PFS）。在该研究中，允许患者进行预防性脑照射（PCI）。在0年美国癌症研究协会（AACR）年会上，IMpower研究更新了研究数据。阿替利珠单抗联合标准化疗较安慰剂联合标准化疗显著延长中位OS（12.3个月vs.10.3个月，HR=0.76，95%CI0.60-0.95，P=0.）。两组中位随访18个月的OS率分别为34.0%和21.0%。目前已经中位随访24个月，OS率约为20%。图1.IMpower研究最新数据在所有入组患者中，约三分之一（例）有足够的组织进行PD-L1检测。其中免疫细胞PD-L1表达在5%以上的患者占20.4%；肿瘤细胞中PD-L1表达低于1%的患者比例为94.2%，仅2例患者PD-L1表达在5%以上。这一研究结果印证了其他研究中SCLC的PD-L1表达水平偏低的结论。表1.IMpower研究中患者PD-L1表达水平IMpower研究同时也进行了血液肿瘤突变负荷（TMB）检测，与其他研究结果一致的是，高TMB并不意味着高PD-L1表达。目前还没有指导SCLC治疗的有效生物标志物，但是相关研究正在开展，例如采用基因表达图谱分析患者特征等。图2.IMpower研究中患者PD-L1表达与TMB关系除了阿替利珠单抗，其他免疫治疗药物也在SCLC治疗中进行了探索。CASPIAN研究是一项随机、开放、全球多中心的Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗、Tremelimumab联合化疗在ES-SCLC一线治疗中的疗效，主要研究终点为OS。0美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的最新数据显示，与单用化疗相比，免疫和化疗三药联合方案显示了OS获益趋势，但是没有达到统计学差异。图3.CASPIAN研究最新数据在免疫联合放疗方面，年的一项研究显示PCI能带来OS获益，但是7年的另一项研究得出了相反的结论。在IMpower研究中，阿替利珠单抗和安慰剂组分别有约10%的患者接受了PCI治疗。而在CASPIAN研究中，只有8%的对照组患者接受了PCI治疗。目前在脑转移患者中使用立体定向放疗替代全脑放疗的研究正在进行中。图4.年和7年两项PCI研究结果对既往SCLC研究的汇总分析发现，接受含铂化疗的ES-SCLC患者的12个月OS率为30%，24个月OS率仅7%。IMpower研究首次给ES-SCLC患者带来了OS改善，将12个月OS率提高到51.9%，24个月OS率提高到20%，因此具有里程碑式的意义。目前，美国80%ES-SCLC患者接受了阿替利珠单抗联合化疗作为标准治疗方案，已经积累了丰富的临床使用经验。图5.IMpower研究显著提高了ES-SCLC患者的生存率免疫时代的思考 ■前行不止：SCLC免疫时代的研究现状和发展方向杜瀛瀛教授分享了对SCLC免疫时代的一些思考。杜教授表示，一直以来，研究者对SCLC免疫治疗的努力从未停止，目前取得进展的治疗方案是PD-L1单抗联合化疗。IMpower研究首次给ES-SCLC患者带来了显著的OS改善，使阿替利珠单抗联合化疗成为ES-SCLC一线治疗方案；CASPIAN研究再次证实了IMpower研究的获益，PD-L1单抗在SCLC一线治疗中的地位得到了进一步认可；遗憾的是，KEYNOTE-研究的OS获益未达统计学差异。在以上三项研究中，IMpower研究中阿替利珠单抗联合化疗同时带来了OS和PFS获益；CASPIAN研究中度伐利尤单抗联合化疗带来了OS获益，但是未对PFS进行正式的统计学显著性检验，从数值上看，单纯化疗组的中位PFS反而高于免疫联合化疗组（5.4个月vs.5.1个月）；KEYNOTE-研究中帕博利珠单抗联合化疗则是有PFS改善，但是未显示OS获益。在安全性方面，由于这三项研究对相关不良反应定义不同，所以难以比较。值得注意的是，有一项META分析纳入了-6年23个免疫单药的肺癌研究。从这些研究中，分析得出免疫相关不良反应（irAEs）方面，PD-1单抗有更高发生率的趋势（16%vs11%，P=0.07）。另外，使用PD-1单抗的患者间质性肺炎的发生率使用PD-1单抗的患者要高于PD-L1单抗治疗，分别为4%vs2%（P=0.01）。表2.ES-SCLC一线免疫治疗主要疗效比较一线免疫治疗可以给ES-SCLC患者带来OS获益，那么免疫治疗后线/维持治疗是否能让患者有同样获益呢？Ⅱ期临床研究发现帕博利珠单抗在ES-SCLC维持治疗中的获益有限，Ⅲ期临床研究提示纳武利尤单抗一线维持治疗和二线治疗复发SCLC无OS获益。PD-L1是非小细胞肺癌免疫治疗的重要预测生物标志物，那么PD-L1表达是否能指导SCLC免疫治疗？IMpower研究和CASPIAN研究均证实，PD-L1表达水平与OS无显著相关性，对于TMB的研究也显示了类似的结果，因此目前SCLC一线治疗并没有有效的生物标志物供临床参考。在SCLC治疗进入免疫时代后，研究者思考的一个重要问题是如何最大化免疫治疗疗效，探索免疫联合放疗策略是研究方向之一。基础研究发现，免疫与放疗具有协同作用，而且相关回顾性研究显示免疫联合放疗的毒性反应在可控的范围内。IMpower研究表明部分患者在维持阶段使用PCI没有明显增加相关不良反应。另外I期试验显示化疗诱导后帕博利珠单抗联合RT治疗ES-SCLC耐受性良好。目前多项免疫联合放疗治疗局限期SCLC的研究正在开展。对于免疫联合放疗方案的优化，未来还需要更多探索。圆桌讨论亮点总结 ▍如何看待度伐利尤单抗、Tremelimumab联合化疗用于ES-SCLC一线治疗没有取得阳性结果？ AaronMansfield教授：事实上，3年我们发表的一项研究探索了CTLA-4抑制剂伊匹单抗联合化疗用于SCLC的疗效，但是没有取得成功。CASPIAN研究有三个治疗组，可以看到在PD-L1单抗联合化疗的基础上，再加上CTLA-4抑制剂并不能带来生存获益，反而可能增加毒性。▍为什么CASPIAN研究中选择使用卡铂或顺铂，而IMpower研究中只使用卡铂？AaronMansfield教授：IMpower研究设计时只选择卡铂，是希望两组人群更加同质化，进行更为公平的对比。另外因为毒性和医保问题，美国患者更倾向于选择卡铂。▍IMpower研究入组的是PS0~1分的ES-SCLC患者，但是真实世界中很多患者一般状况较差，对这部分患者是否能够从免疫联合化疗中获益？AaronMansfield教授：在临床实践中，对于一般状况较差的患者，我们会采取一些治疗手段如胸腔积液引流，降低化疗药物剂量，同时也会尽早使用免疫治疗，通常在化疗一到两个周期后加用免疫治疗。▍KEYNOTE-研究显示了PFS改善，但是未带来OS获益，请问您如何看待这一数据？在临床中如何选择SCLC免疫药物？AaronMansfield教授：在免疫治疗中，很多因素都会影响药物的疗效，包括TMB、PD-L1表达水平、患者T淋巴细胞功能等。在美国，帕博利珠单抗获批用于SCLC三线及以后的治疗，而阿替利珠单抗获批用于SCLC一线治疗。根据获批适应证，在SCLC一线治疗中会选择阿替利珠单抗。在会议最后，仓顺东教授和张红梅教授总结道，AaronMansfield教授带领大家深刻了解了PI视角的IMpower研究，通过对该研究进展和临床实践问题的讨论，引发了对SCLC免疫治疗的深度思考。IMpower实现了三十年来首次在ES-SCLC一线治疗中显示出较当前标准治疗有显著OS改善的结果，改变了ES-SCLC的治疗格局，带领SCLC治疗踏上新征程。SCLC精准治疗之路仍然很长，研究者还将继续前行。预览时标签不可点文章已于修改收录于话题#个上一篇下一篇 |
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