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（三）肺癌

非小细胞型肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）是全球发病率最高的恶性肿瘤，常见的转移部位包括骨（34%）、肺（32%）、脑（28%）、肾上腺（17%）和肝脏（13%）[59]。各种肿瘤横向统计数据表明，NSCLC来源的脑转移占所有恶性肿瘤脑转移发生率的10％~25％，使得NSCLC的5年生存率仅为3.6%[60]。在过去的30年中，由于缺乏有效的治疗，未观察到NSCLC脑转移患者的5年生存率有显著变化[61]。年，我国医院将20%~80%浓度的氢气输送到两个肺癌细胞培养系统中，癌细胞分裂、迁移和渗入组织的能力被显著抑制，并且癌细胞凋亡加速；给肺癌荷瘤小鼠吸入60%浓度的氢气，4周后肿瘤体积减小了25％[62]。

氢气吸入治疗

（1）氢气吸入控制肺癌脑转移灶

年，笔者团队报告了一名肺癌脑转移患者的吸氢治疗案例[63]。患者为44岁女性，年9月发现肺部肿瘤时已经出现了包括脑转移在内的多处转移。手术切除脑转移瘤后，该患者使用靶向药物控制原发灶和其他部位的小转移灶。年4月，患者突然出现呼吸和言语困难，检查发现大脑、小脑、肺、肝、骨和肾上腺出现了新的转移灶，头部增强MRI显示左颅腔内有多个结节转移，第三脑室和侧脑室积水。由于现有治疗均已失效，该患者选择居家单纯吸氢治疗。每天吸氢4小时以上，连续吸氢12个月。治疗使用的仪器为大流量氢氧气雾化机（气体流量为每分钟3升，含66.7%的氢气和33.3％的氧气）。随着吸氢时间的延长，患者血清肿瘤标志物持续降低，颅内多发肿瘤逐渐消失（图5）。

图5吸氢前、后该患者血清肿瘤标志物（A）和头部MRI图像（B）检测结果[63]

注：在A中，CEA、CA和CYFRA21-1分别代表癌胚抗原、碳水化合物抗原-和细胞角蛋白片段抗原21-1，图中虚线代表正常范围，高于正常范围说明肿瘤活跃程度高于人群平均水平。在B中，白色箭头所示：左脑两个大肿瘤（分别为2.5厘米×3.0厘米和2.4厘米×2.8厘米），小脑存在多个转移灶（较大者为1.3厘米×1.8厘米和1.2厘米×0.7厘米），同时存在第三脑室和侧脑室扩张并积水。吸氢4个月后肉眼可见的所有肿瘤均消失，脑室形状恢复正常。吸氢1年后未发现肉眼可见的肿瘤复发。

NSCLC脑转移的引发与各种信号通路密切相关，其中一些涉及氢气的参与。年，德国哥廷根大学医学中心发现Wnt信号传导途径中TCF/LEF-1可促进人肺腺癌细胞转移至大脑[64]。年，克罗地亚萨格勒布大学报道了腺癌脑转移中DVL-1、DVL-3、E-钙黏蛋白和β-黏连蛋白的表达改变，再次表明Wnt信号传导途径在诱导肺癌脑转移中的重要性[65]。年，日本名古屋大学医学院首次证明氢气抑制Wnt/β-黏连蛋白信号途径的异常激活[66]。年，美国耶鲁大学医学院发现EGFR和HGF受体之间的相互作用与腺癌转移到大脑相关，且通过MAPK信号途径的介导[67]。年，我国哈尔滨医院发现富氢盐水可以减少心脏纤维化大鼠模型中p38MAPK和Smad2/3的磷酸化[68]。年，我国河北中医学院报告氢气可以通过抑制p38和JNK的氧化应激依赖性激活来缓解慢性间歇性缺氧引起的肾脏损伤[69]。在血管平滑肌细胞增殖和迁移实验中，年，我国中山大学医学院得到了相似的结果[70]。我国中科院上海生命科学研究所年，表明SIRT-1在脑转移细胞中高表达[71]，而几位学者已证明氢可以在不同模型中抑制SIRT-1信号传导[72-74]。这些研究表明，氢气对NSCLC的脑转移具有独特的治疗作用。

几项有趣的研究集中在比较肺癌原发灶、脑部和骨转移灶之间的基因组差别，假设不同部位间存在基因突变的多样性。上述研究中患者的脑转移灶完全消失而其他肺外转移灶却无明显变化，这很可能是由于不同转移位点的克隆多样性导致对吸氢的敏感性存在显著差异。年，我国医院发现，与其他肺外部位相比，脑转移灶中MALAT-1蛋白含量更高，上皮-间质转化是由PREP-1蛋白的过表达触发[75]。年，美国得州大学安德森肿瘤中心报道，PREP-1蛋白调节SMAD-3蛋白的敏感性，并诱导FRA-1蛋白的表达，进而诱导肺癌细胞向干细胞方向转化[76]；当研究腺癌中激活素受体样激酶的重排时，FGFR-1基因的扩增与脑转移密切相关。年，奥地利的维也纳医科大学证实，尽管在上述情况下内脏转移更多，但腺癌脑转移中FGFR-1扩增的频率是原发肿瘤的5倍[77]。我国山东医科大学年报道，CXCR4蛋白在脑转移灶中高度过表达，但在转移至其他器官和无转移的NSCLC患者中明显较少[78]。同样，我国台湾的“中国医药大学”年发现在脑转移灶中整合素和ADAM-9蛋白的表达要高于肺原发灶[79]；ADAM-9蛋白通过促进组织纤溶酶原激活物介导的CUB结构域蛋白1的裂解，调节肺癌细胞向脑的转移。

总的来说，笔者团队的病例报告是国际上第一篇大流量氢气吸入对NSCLC脑转移疗效研究，还需要更多临床试验来验证其有效性。氢分子抑制肺癌脑转移的可能原因是抑制了Wnt/β-黏连蛋白信号传导途径中的TCF/LEF-1和DVL-1/3、MAPK以及SIRT-1，并提出了脑转移和其他肺外转移之间的信号传导表达的分子差异（例如MALAT-1、PREP-1、FGFR-1、CXCR4和ADAM-9）。氢分子可通过不同的方式发挥作用：①通过降低环氧合酶2的活性[80]或激活抗凋亡蛋白激酶B的表达[81]来发挥神经保护作用；②抑制促凋亡因子（如JNK和caspase-3基因）的表达[82]；③下调各种促炎细胞因子的表达，包括IL-1β、IL-6、TNF-α、细胞内黏附分子1、高迁移率box-1、NF-κB和PGE2[83]。

（2）氢气吸入减轻抗肿瘤药物毒副作用并延长患者PFS

对于不可切除性和转移性NSCLC，化学疗法、靶向疗法和免疫疗法是常见的治疗选择。每种疗法都有不同的适应证，也会产生不同的不良反应，严重者包括粒细胞减少症[84]、血小板减少症[85]、肝功能异常[86]等。氢气可减轻化学疗法[87,88]和靶向疗法[89]引起的严重不良反应，在动物实验中已得到证实。

年，笔者团队进行了吸氢疗法减轻抗肿瘤药物毒副作用的试验研究[90]。年6~9月，团队将58名晚期NSCLC患者分成5组进行研究。根据入组前患者的药物治疗情况，分为化疗药+吸氢组、靶向药+吸氢组、免疫药+吸氢组、单纯吸氢组和对照组（单纯吸氧）（图6）。入组患者均为III或IV期患者，入选标准为体内现存肿瘤1~6个，最大肿瘤长径2厘米，KPS评分≥70，预期生存时间6个月，血常规基本正常；排除安装心脏起搏器、伴发脑转移、合并有3级高血压、有糖尿病并发症、有严重的心肺功能障碍等的患者。治疗使用的仪器为大流量氢氧气雾化机（气体流量为每分钟3升，含66.7%的氢气和33.3％的氧气），每天使用鼻管吸氢4~6小时，直到现有病变明显进展或出现新的转移灶停止治疗。每月进行影像检查，计算患者PFS。

图6整体研究设计方案[90]

在吸氢治疗前，三个药物组的肿瘤相关症状相似，但药物不良反应各不相同。随着吸氢时间的延长，肿瘤相关症状和各种药物不良反应均显著减少（图7）：①在免疫药+吸氢组中，患者咳嗽、胸痛、头晕和头痛、皮肤斑丘疹、肝胆疾病的发生率明显降低，但腹泻均没有改善；②在靶向药+吸氢组中，患者发热性粒细胞减少症、恶心和呕吐、皮肤斑丘疹、失眠和口腔黏膜炎的发生率均显著降低；③在化疗药+吸氢组中，患者发热性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症、便秘、腹泻和厌食的发生率显著降低，但恶心和呕吐的发生次数并没有减少。经过16个月的随访，58例患者均出现了肿瘤进展。对照组的患者PFS为4个月，单纯吸氢组的为8个月，吸氢联合免疫药、靶向药和化疗药组的PFS分别为10、9和9个月。4个治疗组的PFS均比对照组长，3个联合治疗组延长时间更明显。

在急性肺损伤[91]、哮喘[92]和慢性阻塞性肺疾病[93,94]的动物模型中，吸氢或注射富氢盐水都可缓解其肺部症状。氢气治疗的原理包括抑制IL-4和IL-13[92]、IL-6和TNF-α[89]等细胞因子的分泌。我医院（年）[88]和哈尔滨医院（年）[20]都发文证实，氢气疗法可减轻肺部炎症，但不会削弱药物的抗肿瘤作用，因此可以采用氢气疗法作为辅助疗法。在本研究中，治疗前5组患者的肺功能或KPS评分无显著差异，大多数肺部症状（例如轻度呼吸困难、非心脏性胸痛、胸腔积液和咯血）的发生率相似。随着治疗时间的延长，对照组由于疾病的逐渐进展，上述肺部症状的发生率逐渐增加，吸氢组中这些症状则逐渐减轻（图8）。

图8不同药物的不良反应，随吸氢时间延长而逐渐缓解[90]

化学疗法、靶向疗法和免疫疗法治疗期间，患者体内活性氧自由基的大量增加会导致氧化应激、炎症和细胞凋亡，引起多系统不良反应[95]。在本研究中，氢气疗法可减轻几乎全部药物相关的不良反应，其中大多数已在动物模型中有报道，包括各种因素引起的肺损伤[91]、肝胆疾病[96]、斑丘疹[97]、腹泻和便秘[98]、恶心和呕吐[99]、口腔黏膜炎[]、贫血[]、血小板减少[]和厌食[]。该研究还发现患者吸氢后失眠、头晕和头痛的发生率显著降低，这可能与氢气可缓解中枢神经系统疾病的机制相似，例如在动物实验中观察到的脑出血[]、帕金森病[14,]和阿尔茨海默病[,]。令人惊讶的是，目前很少有如氢气疗法这样的无毒且可同时缓解多器官不良反应的疗法。

氢气单一疗法对患者PFS的延长作用，表明高流量吸氢可以抑制体内肺癌细胞的生长，与肺癌荷瘤小鼠的研究结论相一致[62]，证明吸氢疗法有潜力成为肺癌的新疗法。联合治疗组对延长患者PFS作用更明显，说明吸氢疗法与现有多种药物疗法有协同作用。

END

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