近日，全球Ⅱ期临床试验DESTINY-Lung02已对首例患者进行了给药治疗。该试验在接受至少一种先前含铂治疗方案期间或之后疾病复发或进展、HER2突变的转移性非小细胞肺癌患者中开展，评估了靶向抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumabderuxtecan）2种不同剂量（5.4mg/kg，6.4mg/kg）的疗效和安全性。

Enhertu到底是何方神圣？

针对HER2位点的靶向治疗，可以说是癌症靶向治疗历史最悠久、成效最显著的，但曲妥珠单抗等经典药物的治疗同样也有瓶颈。抗体偶联药物trastuzumabderuxtecan（英文商品名：Enhertu，研发编号：DS-，简称：T-Dxd）的出现，就有望改写HER2乳腺癌，甚至是非小细胞肺癌和胃癌的靶向治疗格局，给患者带来新希望。

T-DXd是什么？

T-DXd是一种抗体偶联药物，由单克隆抗体和偶联的化疗药物两部分组成，也就是在靶向HER2的曲妥珠单抗基础上，让每个抗体分子通过连接子搭载8个化疗药分子（拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物），从而把化疗药物精准投放到肿瘤部位，与单抗一起高效杀伤癌细胞，并在理论上较单抗+化疗的方案降低治疗副作用[1]。

T-DXd是一种冻干粉注射剂，注射剂的规格为单剂毫克。

T-DXd治什么

T-DXd已获得美国FDA加速审批通过，用于接受过至少两轮系统性治疗，且为不可切除或转移性的HER2阳性乳腺癌患者，此外在早期临床试验中，T-DXd对HER2阳性非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌均体现了抗肿瘤活性，以下逐一介绍相关数据：

乳腺癌

年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）更新的临床II期DESTINY-Breast01研究数据显示，用于此前接受过曲妥珠单抗和T-DM1治疗，且平均系统性治疗6轮的晚期乳腺癌患者时，T-DXd治疗的客观缓解率（ORR）为61.4%，中位缓解持续时间（DoR）为20.8个月，中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，PFS数据甚至超越一线治疗。研究中位总生存期（OS）数据尚不成熟，但患者的12个月生存率达到85%，18个月生存率达到74%[2]。

非小细胞肺癌

年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的临床II期DESTINY-Lung01研究中期数据显示，用于HER2阳性且接受过化疗、PD-1/L1抑制剂等系统性治疗（平均2轮）非小细胞肺癌患者的后线治疗时，T-DXd治疗的ORR为61.9%，中位DoR时间尚未达到，中位PFS为14个月[3]。

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胃癌/胃食管连接癌

同样在年ASCO年会公布数据的临床II期DESTINY-Gastric01研究数据显示，T-DXd用于接受过曲妥珠单抗和化疗的胃癌/胃食管连接癌患者时，ORR可达51%，远高于化疗对照组的14%，中位生存期则为12.5个月对8.4个月，T-DXd使患者死亡风险相对下降41%（HR=0.59）[4]。

结直肠癌

年ASCO年会公布的另一项临床II期DESTINY-CRC01研究数据显示，T-DXd用于接受过至少两轮系统性治疗（平均4轮）的HER2阳性结直肠癌患者时，ORR为45.3%，中位DoR尚未达到，中位PFS为6.9个月，中位OS尚未达到[5]。

使用剂量

目前T-DXd推荐的使用剂量为：按患者体表面积计算，每次静脉输注剂量为5.4mg/kg，每21天注射一次。

上市及购买情况

国内尚未上市

可能出现的副作用

纳入DESTINY-Breast01及DS-A-J两项研究，共例患者的安全性分析集数据显示，T-DXd治疗过程中的副作用较多，其中严重不良事件的发生率为20%，33%患者因副作用调整剂量，9%患者永久停药，4.3%患者因严重不良事件死亡。

DXd治疗过程中，发生率超过10%的副作用包括：

胃肠道毒性，如恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、口腔炎、消化不良、食欲减退；

血液学毒性，如贫血、血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少；

呼吸道副作用，如咳嗽、呼吸困难、上呼吸道感染；

其它副作用，如乏力、脱发、皮疹、头痛、头晕、干眼、肝酶两项（ALT/AST）升高、低钾血症等。

如何处理治疗的副作用

（1）对T-DXd治疗导致的腹泻、恶心、呕吐、便秘等消化系统不良事件，大多以对症治疗、预防调节为主，如患者应食用易消化食物，少食多餐，注意补水，必要时使用止吐、止泻、通便药物等，程度严重则应入院诊治；

（2）对T-DXd治疗导致的肝酶升高、血液学毒性等实验室检查结果异常，应在治疗过程中定期随访并接受检查，视情况由医生调整治疗方案，其中由于严重中性粒细胞减少的发生率达到16%，应格外注意发热、感染等症状。

什医院处理

（1）出现咳嗽、呼吸困难、发热症状或原有类似症状加重，可能提示间质性肺病；

（2）出现感染、发热、寒战表现；

（3）出现气促、体重突然增加、下肢水肿、心律异常等表现。

什么情况下应调整用药剂量

（1）出现4级中性粒细胞减少（0.5x/L）或3级中性粒细胞减少（1x/L）伴发热（体温38.3度或38度超过1小时）；

（2）无症状性间质性肺病/肺炎（1级），但缓解所需时间超过28天。

T-DXd减量为永久性，不可重新提升使用剂量，首次减量为4.4mg/kg，第二次减量为3.2mg/kg，患者仍不能耐受则需永久停药。

什么情况下应停用T-DXd

（1）有症状的间质性肺病/肺炎；

（2）左心功能下降：基线左心室射血分数（LVEF）在40-45%，且停用T-DXd后不能恢复到与基线LVEF差值10%之内的患者；基线LVEF40%或较基线水平下降20%，且且停用T-DXd后不能恢复的患者；

（3）有症状的充血性心力衰竭；

（4）T-DXd存在明确的胎儿毒性，用于孕期患者需明确告知相关风险，非孕期患者则需采取有效避孕措施。

总结

T-DXd在HER2阳性乳腺癌中的疗效已经得到认可，其它癌症的初步疗效也相当优秀，随着更多临床试验和中国研究全面铺开，T-DXd有望造福更多患者，但中国上市还需时日。

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参考文献：

1.OgitaniY,AidaT,HagiharaK,etal.T-DXda,anovelHER2-targetingADCwithanovelDNAtopoisomeraseIinhibitor,demonstratesapromisingantitumorefficacywithdifferentiationfromT-DM1[J].ClinicalCancerResearch,,22(20):-.

2.ModiS,SauraC,YamashitaH,etal.PD3-06.UpdatedresultsfromDESTINY-breast01,aphase2trialoftrastuzumabderuxtecan(T-DXd)inHER2positivemetastaticbreastcancer,SABCS.

3.SmitEF,NakagawaK,NagasakaM,etal.Trastuzumabderuxtecan(T-DXd;T-DXd)inpatientswithHER2-mutatedmetastaticnon-smallcelllungcancer(NSCLC):InterimresultsofDESTINY-Lung01[J].JournalofClinicalOncology,,38(15_suppl):.

4.ShitaraK,BangYJ,IwasaS,etal.TrastuzumabDeruxtecaninPreviouslyTreatedHER2-PositiveGastricCancer[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(25):-.

5.SienaS,DiBartolomeoM,RaghavKPS,etal.AphaseII,multicenter,open-labelstudyoftrastuzumabderuxtecan(T-DXd;DS-)inpatients(pts)withHER2-expressingmetastaticcolorectalcancer(mCRC):DESTINY-CRC01[J].JournalofClinicalOncology,,38(15_suppl):.