病例介绍

基本信息

患者，女，60岁，汉族，已婚。

患者年8月22日因“腰背部疼痛”医院完善胸/腰椎CT，提示T11椎体陈旧性压缩性改变，附见双肺多发感染可能。进一步完善胸部CT，可见双肺胸膜下多发斑片状磨玻璃影（图1），当时考虑感染性病变，无咳嗽、咳痰、发热等症状。年8月24医院舟山分院呼吸科治疗，感染和自身免疫指标均无异常，予莫西沙星抗感染治疗后，患者出现心悸症状，随后停药。

8月26日出现发热，体温最高39℃，伴寒战、咳嗽、咳痰，痰中带血。于8月28日完善气管镜检查，留取肺泡灌洗液外送NGS，提示近平滑念珠菌感染，遂予美罗培南1.0gq8h＋伏立康唑0.2gq12h抗感染，但患者体温仍反复。

8月29日患者出现明显胸闷气促，且指脉氧进行性下降。8月31日患者于鼻导管吸氧5L/min下氧饱和度低于90%，予双相气道正压（BiPAP）辅助通气并加用甲强龙40mgq12h抗炎，遂至我院就诊，胸部CT平扫示双肺渗出，两侧少量胸腔积液，纵隔内及右肺门多发淋巴结肿大；心包少量积液（图2）。现为进一步诊治急诊拟“重症肺炎”收治入院。

图2年8月31日患者胸部CT

追问病史，患者近3个月来有霉变纺织品接触史。

自发病以来，患者神清，精神尚可，二便无殊，体重无明显变化。

既往史

30年前曾有“风湿热”病史。否认高血压、糖尿病、慢阻肺等慢性病病史；诉平时“白细胞低”，5年前曾行骨髓穿刺，未示异常。4～5年前曾因运动跌倒致T11椎体压缩性骨折。有青霉素类药物、头孢类药物、大环内酯类药物过敏史。

家族史

患者一姐曾患“Goodpasture综合征”，并因此去世，另有一姐有“变应性血管炎”病史，目前服用沙利度胺控制。

个人史

生长于原籍，否认疫水疫区接触史，否认烟酒嗜好，否认冶游史。

入院查体

体温36.9℃，脉搏次/分，呼吸31次/分，血压/69mmHg，血氧饱和度97%（BiPAP辅助通气，IPAP14cm，EPAP4cm，氧浓度60%），神清，双肺呼吸音略粗，可闻及双肺Velcro罗音，心律不齐，监护仪可见多发房性早搏，未及杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，双手食指桡侧可见皮肤粗糙，四肢肌力可，双下肢无水肿。

辅助检查

CRP35mg/L（↑），WBC15.63×/L（↑），N%89.2%（↑），Hbg/L（↓），PLT×/L。

Alb26g/L（↓），LDHIU/L（↑），pro-BNP.0pg/ml（↑），余ALT、AST、Cr、CK、CK-MB、肌红蛋白、cTnI均正常正常。

D-二聚体0.59mg/L（↑），纤维蛋白原4.1g/L（↑），余正常。

（FiO%）pH7.47，PaOmmHg（↓），BE4.3mmol/L（↑）。

正常。

窦缓，低电压。

入院后进一步完善检查

调整方案

原发病治疗：

甲强龙mgqd*3d→80mgq8h*3d→40mgq8h*3d→40mgq12h*3d→40mgqd＋甲泼尼龙8mgqd口服*12d→甲泼尼龙40mgqd口服。

环磷酰胺0.8g*2次（年9月3日，年9月24日）

静脉注射用人免疫球蛋白20gqd*5d。

病情演变

临床表现：

影像学检查：

图3患者年9月1日（左）和9月11日（右）X线胸片检查

患者分别于年8月31日和9月14日行胸部CT平扫，结果显示9月14日双肺散在斑片、条索影较8月31日磨玻璃影和斑片影明显吸收（图4）。

图4年8月31日和年9月14日胸部CT平扫比较

预后转归

该患者入院诊断为重症肺炎，I型呼吸衰竭，低蛋白血症。初始治疗效果欠佳，根据进一步辅助检查结果修正了诊断并调整治疗方案，患者病情得以缓解。该病例提示了体格检查的重要性，疾病相关指标必要时需反复复查，以减少漏诊。

该患者为老年女性，有风湿热病史和血管炎家族史，急性起病，以发热、胸闷、气促为主要临床表现，查体示双肺Velcro啰音，心律不齐，双手食指桡侧可见皮肤粗糙（技工手可疑），胸部CT平扫示双肺胸膜下为主斑片及磨玻璃影，且进展迅速，外院感染及自身免疫指标正常，肺泡灌洗液NGS提示近平滑念珠菌感染，但抗感染治疗效果不佳。对于此类患者，首先需要鉴别感染性疾病和非感染性疾病。感染性疾病需要考虑是否存在真菌、病毒、细菌感染，若存在相关感染，抗感染治疗无效时则需考虑宿主和治疗因素对疗效的影响。另外，鉴于患者影像学表现以胸膜下斑片影及磨玻璃影为主，且存在血管炎家族史，肺部病变进展迅速，查体存在技工手可能，故需高度怀疑非感染性疾病，如特发性间质性肺炎、过敏性肺炎、血管炎、结节病、结缔组织疾病相关间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）、弥漫性肺泡出血等，因此我们完善了自身免疫病和感染相关检查，并发现肌炎特征性抗体抗Jo-1抗体阳性，结合患者间质性肺炎和技工手表现，符合Connors于年及Solomon于年提出的抗合成酶综合征（anti-synthetasesyndrome，ASS）诊断标准[1,2]，因此最终诊断为ASS。

ASS是一组以抗氨酰tRNA合成酶抗体阳性为特征的炎性肌病临床亚型，相较于其他炎性肌病，ASS更易合并ILD，且70%的ASS患者ILD先于肌炎出现[3]，易漏诊/误诊。其常见临床表现包括肌炎、雷诺现象、技工手、间质性肺炎、关节炎、发热等[4]。该患者以肺部间质性肺炎为首发表现，同时伴有技工手，但初次查体易被忽视，且免疫相关指标在起病初并未发现异常，故极易漏诊。

类似该病例的ASS相关ILD（ASSassociatedinterstitialdisease，ASS-ILD）年发生率约为0.6/10万，男女比列约为1∶2，以中老年女性多见，临床表现以呼吸道症状、技工手、关节炎常见，患者从出现症状至确诊平均时长约1年，提示该病早期诊断仍是突出问题，而该病例由于病情发展迅速，且及时再次进行免疫相关指标检测，故能相对早期明确诊断并及时治疗[4]。

抗合成酶抗体的靶点是氨酰tRNA合成酶，它是促进氨基酸与特定tRNA结合参与蛋白质合成的细胞蛋白质家族，其中临床以抗组氨酰tRNA合成酶（Jo-1）抗体（60%～80%）最常见，其他还包括抗PL-7抗体（10%～15%）、抗PL-12抗体（5%～15%）、抗EJ抗体、抗OJ抗体（5%）、抗KS抗体、抗Zo抗体等[5]。抗合成酶抗体不同，患者临床表现往往不同，疾病严重程度和预后也不同。此类患者同时可合并其他抗体阳性，尤其是抗Ro52阳性最常见[4]。该患者为最常见的Jo-1抗体阳性，同时合并Ro52阳性，是较为典型的ASS。

既往研究显示，ASS尤其是伴有肺部受累的患者，其发病机制可能与吸入抗原如真菌、病毒、粉尘、烟雾等后激活免疫系统有关[4]，在该病例中患者曾有霉变纺织品接触史，同时入院后检查提示近期曾有呼吸道合胞病毒感染，可能为该患者发病的诱发因素；同时，患者存在血管炎家族史，亦为患者发病的危险因素。

ASS肺部累及以非特异性间质性肺炎（nonspecificinterstitialpneumonia，NSIP）、机化性肺炎（organizedpneumonia，OP）最为常见，可占所有ASS患者的78%～%，部分患者可出现普通型间质性肺炎（usualinterstitialpneumonia，UIP）和弥漫性肺泡损伤（diffusealveolardamage，DAD）表现[6]。该患者起病时胸部影像学类似OP表现，但在后续演变中则向NSIP乃至DAD发展，尽管UIP表现不太常见，但随着ILD持续时间的延长，此类患者也可能出现蜂窝肺样表现，因此早期诊断和治疗十分重要。

对于ASS-ILD的治疗包括几个方面：①需要有充分的支持治疗，包括呼吸支持、肺康复、预防肺部感染等。②抗炎治疗也是治疗中必不可少的一部分。在抗炎治疗中，糖皮质激素仍处于核心地位。初始治疗可采用泼尼松1mg/（kg·d），1个月后若症状、影像学检查和肺功能结果均表明患者病情已改善，可逐渐减量至40mg/d，再应用2个月后逐渐减量，采用5～10mg/d剂量维持。若病情稳定，1年后可考虑停用。若患者存在急进性间质性肺炎而出现呼吸衰竭者，则初始时可采用甲泼尼龙～0mg/d，连续使用3～5d进行冲击治疗。除了糖皮质激素，环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酸酯、甲氨蝶呤、他克莫司和环孢素等免疫抑制药物常与其联用以提高疗效，减少激素用量，对于难治性病例或严重病例，免疫球蛋白亦可考虑。此外，对于多种药物治疗无效的病例，利妥昔单抗、血浆置换、肺移植等亦为备选治疗方案[4-6]。该病例ILD疾病进展迅速并出现明显呼吸衰竭，故采用甲泼尼龙冲击治疗联合免疫球蛋白和环磷酰胺治疗，最终疗效较好，进一步验证了诊断的正确性，也显示了早期诊断早期治疗的必要性。

既往研究显示经过积极治疗，超过80%的患者病情能够得到改善，对于抗Jo-1抗体阳性ASS患者，其5年生存率为90%，10年生存率为70%，抗Jo-1抗体阴性ASS患者5年生存率75%，10年生存率47%，以肌炎为主要表现者，约17%的患者会出现疾病复发[5,7]。该病例抗Jo-1抗体阳性，是预后相对良好的ASS类型，但由于部分患者仍可能出现复发，故仍需定期监测随访，评估疗效。一般而言，对于ASS-ILD患者，每4～8周需要进行1次评估，评估内容包括症状、影像学和肺功能等。该患者入院期间症状和影像学均明显改善，肺功能由于呼吸衰竭无法完成，但通过血氧饱和度的监测间接提示其肺功能明显改善，而在后续门诊随访中也可以通过肺功能检查相对客观地评估患者肺功能改善的情况。

通过该病例我们能够发现，ASS-ILD是一种极易漏诊的疾病，而此类疾病的早期诊断和治疗又十分重要。因此，对以间质性肺炎起病的患者，一定不能忽视体格检查的细致和严谨；同时，自身免疫相关指标不能以单独一次结果为准，必要时需反复复查，以减少此类疾病的漏诊，改善患者预后。

参考文献[1]ConnorsGR,Christopher-StineL,OddisCV,etal.Interstitiallungdiseaseassociatedwiththeidiopathicinflammatorymyopathies:whatprogresshasbeenmadeinthepast35years?[J].Chest,,(6):-.[2]SolomonJ,SwigrisJJ,BrownKK.Doen?apulmonarintersticialrelacionadaamiositeeasíndromeantissintetase[J].JBrasPneumol,,37:-.[3]Tillie-LeblondI,WislezM,ValeyreD,etal.Interstitiallungdiseaseandanti-Jo-1antibodies:differencebetweenacuteandgradualonset[J].Thorax,,63(1):53-59.[4]OpincAH,MakowskaJS.Antisynthetasesyndrome-muchmorethanjustamyopathy[J].SeminArthritisRheum,,51(1):72-83.[5]GasparottoM,GattoM,SacconF,etal.Pulmonaryinvolvementinantisynthetasesyndrome[J].CurrOpinRheumatol,,31(6):-.[6]MarcoJL,CollinsBF.Clinicalmanifestationsandtreatmentofantisynthetasesyndrome[J].BestPractResClinRheumatol,,34(4):.[7]AggarwalR,CassidyE,FertigN,etal.Patientswithnon-Jo-1anti-tRNA-synthetaseautoantibodieshaveworsesurvivalthanJo-1positivepatients[J].AnnRheumDis,,73(1):-.

杜威

上海交通大医院呼吸与危重症医学科住院医师，PCCM学员。年毕业于上海交通大学医学院临床医学八年制，医院医疗队赴武汉抗击新冠疫情，目前以第一或通讯作者于国内外杂志发表论文8篇，医院规培期间被评为上海交通大医院优秀住院医师。

陈虹

上海交通大医院呼吸与危重症医学科主治医师。中国防痨协会非结核分枝杆菌病专业分会委员，上海市医学会呼吸病学专科分会重症学组成员。主要从事呼吸危重病和肺结核的诊治，发表SCI论文10余篇。

冯耘

上海交通大医院呼吸与危重症医学科副主任医师、副研究员。美国杜克大学访问学者，中国老年医学会呼吸病学分会呼吸危重症学术委员会委员，上海市医学会呼吸病学专科分会青年委员会委员兼秘书，上海市医学会呼吸病学专科分会重症学组副组长。曾获得上海市人才培养计划，上海市优秀专科医师及上海交通大学医学院“九龙医学优秀青年人才奖”，以第一作者及通讯作者发表SCI论文20余篇，获得专利1项（第一完成人），参与编写专著3部。

时国朝

上海交通大医院呼吸与危重症医学科行政主任，主任医师，博士/博士后导师，上海交通大学医学院呼吸病研究所常务副所长，上海交通大学医学院慢性气道疾病诊治中心副主任。华医学会呼吸病学分会委员，中国医师协会内科医师分会常务委员，中国医师协会呼吸医师分会委员。发表SCI论文60余篇，作为第一完成人获上海医学科技奖二等奖。