试验标题：一项在射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)受试者中评估口服sGC刺激剂Vericiguat的有效性与安全性的随机平行组、安慰剂对照、双盲、事件驱动、多中心关键性III期临床结局试验——在射血分数降低型心力衰竭受试者中进行的Vericiguat全球研究(VICTORIA)

试验通俗标题：Vericiguat在射血分数降低型心力衰竭受试者中的全球研究（VICTORIA）

1.试验药物简介

Vericiguat是一种新型口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，用于治疗慢性心力衰竭（HF），由默沙东公司（MSD；在北美称为默克）开发。

在HF患者中，内皮功能紊乱与氧化应激会降低一氧化氮（NO）的生物利用度，导致sGC激活不充分，并减少sGC源性环鸟苷酸（cGMP）的合成。sGC活性不足与心力衰竭中的冠状动脉微血管功能障碍和心肌重构相关。现有疗法不能直接影响心脏和血管障碍机制。当出现cGMP相对缺乏时，sGC刺激剂通过直接刺激sGC并增强sGC对内源性NO敏感性的双重作用模式，为解决慢性HF中的cGMP相对缺乏提供了新思路。

本试验的适应症是慢性射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）。

2.试验目的

评价在心衰标准治疗的基础上，口服MK-（Vericiguat）与匹配安慰剂相比，在延长射血分数降低的心衰失代偿受试者发生心血管死亡、首次心衰住院和全因死亡等终点的时间方面的有效性和安全性。

3.试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：III期

设计类型：平行分组试验

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国际多中心试验

试验人数：全球例，中国例

4.入选标准：

受试者必须满足以下条件方具备参与本试验的资格：

1

签署参与试验的书面知情同意。受试者可能还需提供参与未来医学研究的知情同意。然而，受试者可只参与主试验而不参与未来医学研究。

2

签署知情同意当日年满18岁或以上的男性或女性。

3

有慢性HF（NYHAII-IV级）病史，HF失代偿前接受标准治疗。

4

随机化前6个月内因HF住院或随机化前3个月内因HF接受静脉利尿剂治疗（未住院）。

注：随机化前3个月曾因HF住院的受试者不超过入组受试者数目的20%左右。

5

随机化前30天内脑利钠肽（BNP）或NT-proBNP水平如下：

窦性心律：NT-proBNP≥pg/mL；BNP≥pg/mL；

房颤：NT-proBNP≥pg/mL；BNP≥pg/mL

注：接受沙库必曲/缬沙坦治疗的患者不能使用BNP作为入选标准，因为在PARADIGM-HF试验中沙库必曲/缬沙坦导致中位BNP增加~15%。正在接受沙库必曲/缬沙坦治疗的患者必须使用NT-proBNP确认资格。

6

随机化前12个月内经任何方法测定的左心室射血分数（LVEF）45%（必须使用最近的测量结果确定资格）

7

满足以下一条标准：

a）受试者为男性。

b）受试者不属于育龄女性，定义为：（1）绝经后（≥45岁的妇女至少12个月没有出现月经）；或（2）筛选前至少6个月曾接受子宫切除术和/或双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或双侧输卵管结扎/阻塞；或（3）先天或后天性不能生育。

c）受试者为育龄妇女并同意在接受研究药物期间和接受最后一次研究药物后14天内采用以下一种方式避孕：

（1）节制?异性性行为或（2）异性性行为过程中采用（或伴侣使用）可接受的避孕措施。可接受的避孕措施如下?：

单一方法（以下一种可以接受）：

宫内节育器（IUD）

女性受试者的男性伴侣接受过输精管切除术

皮肤植入避孕棒

联合方法（需要使用以下两种）：

含杀精剂的避孕膜（不能与宫颈帽/杀精剂联用）

含杀精剂的宫颈帽（仅未经产妇女）

避孕海绵（仅未经产妇女）

男用避孕套或女用避孕套（不能联合使用）

激素避孕：口服避孕药（雌激素/孕激素药片或单孕激素药片）、避孕皮肤贴、阴道避孕环或皮下注射避孕。

注?：如果节欲（相对于异性性行为）与受试者的偏好和日常生活方式一致并且本地监管部门和ERC/IRB接受，则可作为唯一一种避孕法。不得采用定期节欲（例如日历表、排卵、热征综合法、排卵后法等）和体外射精法避孕。

注?：如果本地法规/指南限制使用上文所列方法，则不能作为受试者所在研究中心所属国家/地区的可接受避孕法。

5.排除标准：

如果受试者符合以下条件，必须被排除在外：

1

随机化时临床状况不稳定，其定义为：

a.随机化前24小时内给予任何静脉内治疗，和/或

b.收缩压（SBP）mmHg或症状性低血压。

2

同步或预期使用长效硝酸盐类或NO供体，包括硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯、戊四硝酯、尼可地尔或经皮硝酸甘油（NTG）贴片及吗多明。

注：可以合并使用短效硝酸盐类药物，例如舌下硝酸甘油喷雾剂治疗心绞痛发作（见第5.5.2节）。

3

同步或预期使用5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂，例如伐地那非、他达拉非及西地那非。

4

同步或预期使用sGC刺激剂，例如利奥西呱。

5

已知对任何sGC刺激剂过敏或敏感。

6

等待心脏移植（美国器官资源共享网络1A/1B级推荐或类似情况），或持续静脉输注正性肌力药，或已经/计划植入心室辅助装置。

心脏合并症：

7

需要手术或介入的原发性瓣膜性心脏病，或处于瓣膜手术或介入后3个月内。

8

肥厚性梗塞型心肌病。

9

急性心肌炎、淀粉样变、结节病、Takotsubo心肌病。

10

心脏移植后心肌病。

11

心动过速诱导的心肌病和/或无法控制的快速性心律失常。

12

随机分组前60天内出现急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死[NSTEMI]或ST段抬高型心肌梗死[STEMI]），或冠状动脉血运重建（冠状动脉旁路移植术[CABG]或经皮冠状动脉介入治疗[PCI]），或随机化时存在冠状动脉血运重建术指征。

13

随机分组前60天内出现症状性颈动脉狭窄、一过性脑缺血发作（TIA）或卒中。

14

复杂性先天性心脏病。

15

活动期心内膜炎或缩窄性心包炎。

16

基于肾病患者膳食改良（MDRD）方程计算得出的肾小球滤过率估计值15mL/min/1.73m2或长期接受透析。

注：入组的eGFR介于15mL/min/1.73m2至30mL/min/1.73m2范围内的受试者比例不超过15%左右。

17

重度肝功能不全，例如肝性脑病。

18

恶性疾病或其他非心源性疾病导致预期寿命3年。

19

重度肺病，需要连续在家吸氧。

20

当前饮酒和/或药物滥用。

21

随机化前≤30天参与另外一项干预性临床研究并接受另外一种试验用药品治疗，或计划在本研究期间参与任何其他试验/研究。

22

精神或法律上失能而且不能提供知情同意。

23

研究者认为受试者的疾病、状况或病史可能影响受试者参与或完成研究的能力。

24

受试者本人是直接参与本试验的研究中心或申办方的工作人员的直系亲属（例如配偶、家长/法定监护人、兄弟姐妹或子女）。

25

患有间质性肺病。

26

试验期间正在哺乳或计划哺乳的受试者。

6.医院和研究者信息：

本临床研究信息来自CFDA临床试验登记平台。

本